慢性淋巴细胞白血病

  Acalabrutinib（A）和ibrutinib（I）都是高效的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi），被批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL），并作为连续治疗，直到疾病进展或不可接受的毒性。Venetoclax是一种BH3模拟化合物和B细胞淋巴瘤-2抑制剂，与obinutuzumab（V+O）联合使用，对治疗无效的CLL患者进行固定（12个周期）的治疗。尽管ELEVATE-RR研究表明，在头对头的临床试验中，A与I相比，安全性有所提高，但这项研究并不包括治疗无效的CLL患者。本MAIC建立在Davids等人发表的CLL治疗无效患者的分析基础上（该分析表明，与其他靶向治疗相比，基于A的治疗在不影响疗效的情况下具有良好的安全性），包括A和比较者的长期随访数据。   对ELEVATE-TN（中位随访47个月）中A±obinutuzumab（A+O）的单个患者数据进行加权，以匹配ALLIANCE试验中I单药治疗组的总基线特征（I+利妥昔单抗未被纳入，因为该治疗未被批准用于CLL）和CLL-14试验（Al-Sawaf等，Lancet Oncol 2020）中V+O组。这些基线特征、TP53突变、血清β2微球蛋白、ECOG、IGHV状态、del(11q)、CrCl、Rai分期或CLL-IPI，是潜在的预后变量（PV）。伪个体患者数据是由上述对比试验中公布的数字化Kaplan-Meier曲线生成的。进行了非锚定的MAIC，以调整试验之间的这些PV。所选择的PV是基于文献和临床判断，并在单变量和多变量回归分析中证明与无进展生存期（PFS）有统计学意义. 匹配后，使用加权Cox比例危险模型分析PFS和总生存期（OS），同时使用加权逻辑回归模型进行安全性比较分析（≥3级不良事件[AEs]）。双侧P<0.05被认为具有统计学意义。   该MAIC包括ELEVATE-TN的47个月数据、ALLIANCE的38个月数据和CLL-14的40个月数据，而之前发表的分析中包括ELEVATE-TN的28个月数据、RESONATE-2的29个月数据和CLL-14的29个月数据。在A与I的比较中，PFS（危险比[HR]0.83[95%CI 0.50, 1.37]）和OS（HR 0.69[95%CI 0.37, 1.29]）在数字上有利于A，但差异不大。A与V+O的比较在PFS（HR 0.96 [95% CI 0.56, 1.65]）和OS（HR 0.99 [95% CI 0.51, 1.91]）方面没有显示出明显差异。对于A+O vs I，在PFS（HR 0.48 [95% CI 0.27, 0.88]）和OS（HR 0.41 [95% CI 0.18, 0.91]）方面有显著差异。同样，对于A+O与V+O，观察到PFS（HR 0.38 [95% CI 0.20, 0.73]）和OS（HR 0.43 [95% CI 0.19, 0.99]）有显著差异。在心房颤动、高血压、中性粒细胞计数减少和血小板计数减少方面，观察到有利于A和A+O的≥3级AE的比率与I有明显差异。与V+O相比，接受A治疗的患者的发热性中性粒细胞减少症、白细胞减少症、中性粒细胞减少症、非黑色素瘤皮肤癌和继发性原发性恶性肿瘤（不包括非黑色素瘤皮肤癌）的发生率明显降低。对于A+O与V+O，在接受A+O治疗的患者中，观察到输液相关反应、中性粒细胞减少症和非黑色素瘤皮肤癌的发生率明显较低。   基于这些MAIC结果，A和A+O与I和V+O相比具有良好的安全性，同时，通过更长时间的随访，这些MAIC结果表明，A+O与I和V+O相比具有显著的疗效优势。该MAIC的一个局限性是没有包括所有潜在的PV，作为一种权衡，以保存有效的样本量。我们的研究结果与ELEVATE-RR在复发人群中比较A与I的结果一致，同时也为基于A的治疗与V+O的比较提供了启示，因为我们正在等待3期试验中关于这个问题的更明确的前瞻性数据。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://ashpublications.org/blood/article/138/Supplement%201/2633/478645/Matching-Adjusted-Indirect-Treatment-Comparison?searchresult=1

  Ibr和ven分别是第一代BTK和BCL2抑制剂，被批准用于CLL患者。它们都是口服制剂，已被证明能协同工作，除了各自已知的情况外，没有意外的毒性。它们的组合在CLL的一线治疗中非常有效，包括15个周期的固定疗程治疗，产生高的完全缓解（CR）和不可检测的最小残留疾病（uMRD）率，以及独立于高风险特征的高无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。也有数据支持在rel/ref环境中使用这种组合，这里我们介绍了ibr+ven固定疗程治疗rel/ref CLL的2期试验结果（NCT03045328）。   有治疗指征的rel/ref CLL患者在斯坦福癌症研究所和City of Hope国家医疗中心入组。治疗开始时采用ibr单药治疗（每天420mg），为期8周，之后引入ven升级。Ven在5周内升级到全剂量（每天400mg），然后继续使用ibr+ven的组合治疗，共2年。所有患者在第118周停止治疗，30天后对所有患者进行评估以完成研究随访。主要终点是评估第62周的CR率。次要终点包括总反应率（ORR）、反应持续时间（DOR）、PFS、OS、不良事件（AE）评估，以及通过流式细胞仪（10-4灵敏度[uMRD4]）和Clonoseq测序（10-6灵敏度[uMRD6]）在治疗的第62周和第117周的骨髓uMRD比率。   共有22名患者入选。患者的中位年龄为68岁（范围39-82岁）。先前治疗方案的中位数为1（范围1-3）。11名患者之前接受过FCR作为一线治疗，9名接受过BR，1名接受过FR，1名单独接受过利妥昔单抗。没有人之前接受过BTK抑制剂或ven。   21名患者开始静脉注射。一名患者在静脉注射开始前撤回了同意书。18名患者完成了全部试验治疗。三名患者因这些原因停止了治疗。霍奇金病变、肾衰竭、需要做冠状动脉支架。五名患者因毒性而中断服药，五名患者剂量减少。3名患者减少了伊布替尼的剂量，其中2名是由于皮疹，1名是由于复发性心房颤动，5名患者由于疲劳、中性粒细胞减少（2）或腹泻（2）而减少了ven。   第62周的CR率（意向治疗[n=22]）为55%，ORR为91%。2年的PFS和OS分别为95%和100%。联合治疗1年后，20名可评估的患者中有13名（65%）达到骨髓uMRD4（5名阳性，2名未做），20名患者中有4名（20%）达到骨髓uMRD6。2年后，又有2名患者达到骨髓uMRD4（20人中有15人[75%]）。在研究结束时，13名患者的骨髓血流和Clonoseq MRD数据可用。8名患者的血流和Clonoseq检测不到（uMRD6），3名患者只检测到血流（uMRD4），2名患者两者均为阳性（MRD+）。   7名患者经历了11次严重的AE，归因于治疗。3例败血症，3例肺炎，2例心房颤动，以及腹泻、脱水和肺栓塞各1例。AEs≥3级的情况见表2。没有TLS事件。   Ibr+ven联合治疗，在初始伊布替尼引导后固定持续2年，是一种耐受性良好、有效的口服靶向治疗方案，适用于rel/ref CLL患者。大多数患者在骨髓中达到uMRD4反应。将报告疾病的不良风险特征和剂量中断对反应深度的影响。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://qhsy.myds.me:5001/oo/r/638595405413668510#tid=3

  随着靶向疗法的出现，确定治疗先前未治疗的CLL患者的最佳策略仍然具有挑战性。这项2期研究的目的是比较伊布替尼和venetoclax（IV）与标准FCR方案联合治疗适合中度风险CLL患者的疗效，中度风险CLL的定义是未突变的IGHV状态、11q缺失或没有TP53异常的复杂核型。   患者以1:1的比例在两个治疗组中随机选择，即FCR 6个周期或IV。在伊布替尼作为单药从第1个月到第3个月的引导期后，IV治疗的总持续时间基于M9时取得的反应；如果骨髓（BM）MRD使用流式细胞术<0.01%，则继续治疗6个月至M15，然后停止；如果M9时BM MRD≥0.01%，则继续IV治疗18个月至M27。主要终点是两组患者在M27时BM MRD<0.01%的百分比。我们在此介绍在最初计划纳入所有120名患者后，在M9进行的第一次评估的初步结果，包括CT扫描、BM活检以及PB和BM的MRD评估。   2019年9月至2021年2月，120名患者被纳入。FCR和IV组的中位年龄分别为59[34-72]岁和61[34-74]岁。在性别（男性72%为FCR，74%为IV）、PS ECOG 0-1（59%为FCR，68%为IV）和Binet分期（A、B和C 15%，64%，21%为FCR；8.5%，59%和32%为IV）方面，两组患者的特征很均衡。细胞遗传学特征方面没有大的差异，所有患者除一人外都有未突变的IGHV。   在本中期分析的数据截止时，所有队列的中位随访时间为11 [2.9 – 19.8] 个月。到目前为止，观察到的所有等级的不良事件（AE）的频率在FCR组为53%（3-4级，24%），在IV组为47%（3-4级，17%）。FCR组的输液相关反应（IRR）率在第1周期的第1天为35%（14%为3-4级）；IV组中，6%的患者出现了肿瘤溶解综合征（TLS）（4名患者为4级）。7名患者的伊布替尼剂量被减少（4名永久停止，3名因毒性（消化道、肝脏或血液学）而以较低剂量恢复）。4名患者在M9前永久停用Venetoclax（消化道毒性和4级中性粒细胞减少）。报告了40例严重不良事件，其中静脉注射组15例（1例猝死、1例缺血性中风、2例心房颤动、2例临床TLS、1例肝炎、1例中性粒细胞减少症、4例COVID肺炎和1例骨质疏松性骨折），FCR组25例（2例中性粒细胞减少症、1例贫血。1例血小板减少，1例自身免疫性溶血性贫血，3例IRR，4例TLS，2例COVID肺炎，4例原因不明的发烧，1例社区获得性肺炎，1例胃肠道毒性，1例精神错乱，2例胸痛，1例急性骨髓性白血病，1例骨髓增生综合症）。COVID肺炎患者的病情发展良好，其中3名患者需要接受重症监护和疗养血浆。   首批纳入研究的60名患者已达到M9，其中6人提前终止了研究，每组3人（IV组有活动性溶血、缺血性中风和猝死；FCR组有2例4级血液学毒性反应和1例早期进展）。在被评估的患者中（n=54），71%的FCR组患者和48%的IV组患者达到骨髓MRD<0.01%。完全（CR，CRi）和部分反应率在FCR组分别为54%和46%，在IV组为76%和24%。   总之，初步结果显示，与FCR组相比，IV组在M9时的BM MRD率较低，两组之间的毒性仍然显著且相对相似。然而，BM MRD率在更长时间接触IV组合后应该会有所改善，在M27时对主要终点的分析将对确定最佳治疗策略具有决定性意义。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://ashpublications.org/blood/article/138/Supplement%201/641/479964/Preliminary-Results-of-the-Filo-Phase-2-Trial-for?searchresult=1

  接受BTK抑制剂伊布替尼（ibrutinib）治疗CLL的患者（pts）很少能达到完全缓解（CR）和检测不到的最小残留疾病（U-MRD）。因此，无限期的伊布维持治疗（Rx）是标准护理。长期使用伊布治疗会导致因病情进展或毒性而停止治疗的累积风险。复杂核型和/或del(17p)的患者进展风险最高；一些系列研究表明，del(11q)或β2-微球蛋白持续升高的患者的风险增加。   Bcl-2抑制剂venetoclax（ven）与ibr有协同作用。我们假设，在CLL进展高风险的患者中，在使用ibr超过12个月（mo）的情况下，将ven添加到ibr中，可以达到U-MRD，并允许停药。   我们设计了一个由研究者发起的II期临床试验，在具有一个或多个疾病进展高危特征的患者（pts）中加入ven，这些患者已经接受了至少1年的ibr治疗，无论哪种治疗线。患者在进入研究时有可检测的疾病，但没有达到IWCLL的进展标准。高风险被定义为至少存在以下一项：del(17p)或TP53突变；复杂核型；del(11q)；或β2-微球蛋白升高。Ibr继续以140-420mg/d的剂量服用，ven的标准起始剂量和升级剂量达到目标剂量400mg/d。联合使用Ibr和Ven的治疗，最长持续时间为24个28天的周期（C）。患者通过流式细胞术（敏感性10-4）进行骨髓（BM）评估MRD，每6个月进行一次CT扫描以重新分期。 CR患者在连续两次评估中出现U-MRD，间隔6个月，停止ven，但可由医生决定继续ibr。C24后MRD+的患者继续保持ibr。   我们报告了首批45名患者的结果。所有患者现在都可以进行主要终点评估，即C12后骨髓中的U-MRD。治疗前的患者特征见表1。值得注意的是，22/45名患者正在接受伊布替尼作为初始治疗。63%的患者有del(17p)和/或突变的TP53。   在治疗意图分析中，17/45例（38%）C6后和26/45例（57%）C12后患者达到了U-MRD。BM中U-MRD的最佳累积率为33/45（73%）。两名患者（4%）在静脉注射前处于CR状态。其余患者中，23/43（53%）患者在静脉治疗期间将其反应改善为CR/CRi。   中位随访时间为29个月。35名患者按方案完成了治疗。29名患者在完成计划的研究治疗时有U-MRD。在这29名患者中，有10名患者在连续两次反应评估中达到U-MRD CR后，按方案在C24前停止ven治疗（C12后5名，C18后5名）。在完成ven治疗后，9/29名患者由医生决定继续ibr（5/9名有del（17p））。两名患者出现进展，一名在联合治疗期间，一名在ven后23个月的ibrutinib维持期间。在随访期间，每6个月进行一次血液MRD分析；24名患者至少进行了一次测量，其中6名患者证实MRD重新出现（一名随后进展）。关于目前患者状态的信息详见表。   治疗的耐受性良好。最常见的AE是27例（61%）患者的腹泻，除1例外，其余均为1-2级。 最常见的3-4级AE是中性粒细胞减少，见于22%的患者。没有看到发热性中性粒细胞减少症。三名患者发生了3级感染（肺炎、肾盂肾炎、皮肤脓肿）。没有患者因毒性而停止治疗。   高危CLL患者在ibr的基础上进行巩固性静脉注射，耐受性良好，累计BM U-MDD4率达到73%。这使得相当一部分患者可以停止使用药物。在联合治疗期间，疾病进展的风险非常低。治疗后的随访继续成熟；在文后12个月的中位数随访中，大多数达到BM U-MRD的患者在血液中持续存在U-MRD。第二个队列仅限于45名TP53异常或复杂核型的高危患者，正在招募中。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://ashpublications.org/blood/article/138/Supplement%201/3723/479841/Venetoclax-Consolidation-in-Patients-with-High?searchresult=1

  伊布替尼在美国和欧盟被批准用于CLL的所有治疗线。然而，一线伊布替尼研究主要招募了年龄较大（≥65岁）的低风险患者（Burger，NEJM 2015 n=136，O’Brien ASH 2016 n=31），这些患者可能不代表临床实践中的患者，其治疗模式和结果与临床试验有所不同。我们旨在研究伊布替尼在现实世界中治疗的CLL患者中的一线使用情况，重点关注不良事件（AE）、停药、结果和后续治疗。据我们所知，这是现实世界中接受一线伊布替尼治疗的CLL患者的最大系列。   我们对在19个美国和国际学术和社区机构接受一线伊布替尼治疗的CLL患者进行了回顾性队列分析。我们研究了人口统计学、临床-分子-遗传预后因素、剂量、停药率和原因、AEs、总反应率（ORR）、完全反应（CR）和生存结果。我们还研究了伊布替尼停药后的治疗选择、排序，以及后续治疗的结果。主要终点是无进展生存期（PFS），从伊布替尼开始到CLL进展、死亡或最后一次随访，用Kaplan Meier方法估计。结果数据的比较采用对数等级（LR）检验或Cox回归。人口统计学数据采用了描述性统计。   共有391名CLL患者被纳入本分析。开始使用伊布替尼时的中位年龄为68岁（范围为36-96岁，41%年龄<65岁），62%为男性，92%为白种人，80%Rai分期≥2期，30%del17p+，17%del11q+，20%TP53突变+，23%复杂核型（≥3个异常），67%未突变IGHV 。总的来说，只有57名患者（14.5%）是遗传上的低风险（del17p/11q阴性，IGHV突变）。76%的接受FISH检测的患者同时进行了会阴期细胞遗传学检查。对于79名有完整数据的患者，CLL-IPI风险组为2.5%低风险，20%中度风险，49.5%高风险，28%非常高风险。从CLL诊断到开始使用依鲁替尼的中位时间为31个月（0-336）。8%的患者初始剂量<420毫克/天，16%的患者接受伊布替尼联合治疗（抗CD20是最常见的配对：95%）。在治疗过程中，17%的患者需要永久减少剂量（中位持续剂量280毫克），42%的患者需要中断剂量（中位停止伊布替尼的时间为12天）。表1列出了由主治医生归因的AE数据（所有等级，等级≥3）。采用改良的iwCLL反应标准，ORR为81.7%（17.4% CR）。中位随访时间为14个月，尚未达到中位PFS和OS（12个月的PFS和OS分别为92%和95%）。在del17p+患者中，12个月的PFS和OS分别为87%和89%。在包括年龄≥65岁、性别、del17p+、del11q+、TP53突变+、复杂核型、IGHV状态、LDH和β2MG的单变量分析中，只有del17p+与较差的PFS相关（OR 1.91，95% CI 1.04-3.51，p=.037）。24%（n=94）的患者在中位时间6.5个月（0.1-41）后停用伊布替尼，14%（n=55）需要后续治疗。伊布替尼之后的前3种治疗方案是：抗CD20±氯霉素32.6%（ORR=58%），Venetoclax 18%（ORR=89%），备用激酶抑制剂12.6%（ORR=40%）。5名患者接受了FCR/BR治疗。在分析时，伊布替尼停药后所有后续疗法的综合ORR为61%，69%的患者没有进展。   在现实世界中最大的一线伊布替尼治疗的CLL患者系列中，ORR似乎与临床试验相当，但AEs情况不同。这一高危人群的PFS和OS与早期研究相当，但患者更有可能出现剂量减少、中断，以及以低于FDA批准的剂量开始治疗。毒性是最常见的停药原因。有趣的是，许多患者在停药后不需要立即治疗，这表明反应持续。在伊布替尼停药后观察到令人鼓舞的反应，在这些化疗无效的患者中，没有明确的标准治疗方法，CIT的使用也很有限。这强调了研究伊鲁替尼后最佳策略的试验的必要性。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://ashpublications.org/blood/article/130/Supplement%201/3011/80746/Front-Line-Ibrutinib-Therapy-for-Chronic?searchresult=1

  慢性淋巴细胞白血病（CLL）或套细胞淋巴瘤（MCL）对单药伊布替尼（IBR）或venetoclax（VEN）的反应往往是不完全的，这表明需要药物组合来克服新的和获得性的抵抗。我们之前报道了IBR+VEN组合在CLL/MCL细胞体内的协同细胞毒性，并启动了IBR+VEN在MCL的临床试验（NCT02419560）。然而，患者样本的体外分析显示，一些样本甚至对IBR+VEN组合产生了新的抗性，这与最近的临床经验一致。我们注意到，对IBR+VEN的敏感性在显示 “激活 “表型（CD5+/19+/69+）的CLL细胞中较低，这种表型可由体内的细胞外因素诱导，这表明微环境可诱导癌细胞的药物耐受。 我们发现CLL/MCL样本在体外暴露于微环境激动剂的混合物（CpG-ODN、sCD40L和IL10；”激动剂混合物”），诱发了对IBR+VEN敏感性的明显丧失，这也支持了这一点. 在这里，我们表明各种微环境激动剂，包括先天免疫的激动剂，能够降低对IBR+VEN以及其他促凋亡药物的敏感性，产生一种多药耐受的表型。   为了探索药物耐受性，我们在用TLRs、NOD1/2、CD40和IL10R的激动剂以及各种基质细胞培养的CLL/MCL PBMCs中，对IBR+VEN诱导的CD5+/19+癌细胞凋亡进行了流式细胞分析。在用TLR9激动剂CpG-ODN、sCD40L或表达CD40L的Jurkat细胞培养的大多数样品中，注意到对IBR+VEN的耐受性，这是由抗凋亡决定的。IL10和HUVEC在少数CLL/MCL样本中诱导了适度的药物耐受，而TLR1/2、TLR7和NOD1/2激动剂仅对MCL样本有效。   在CLL/MCL中，事先暴露于CpG-ODN增强了sCD40L诱导增殖和药物耐受的能力，反之亦然，预示着体内的相互加强的相互作用。我们注意到，暴露于CpG-ODN的CLL细胞显示出更高水平的CD40和下游信号蛋白（TRAF2、RelB和p100/52）。相反，CD40L诱导了NF-kB转录因子的适度增加，提供了一个可能的相互加强机制。   使用流式细胞仪分析细胞凋亡，我们注意到对几种促凋亡药物（苯达莫司汀、氟达拉滨和Mcl-1、Bcl-xL、Bcl-2和Bcl-2/Bcl-xL的抑制剂）的耐受性，包括用激动剂混合物处理的CLL样本的CD5+/19+细胞的IBR+VEN，显示这些细胞出现了多药耐受。CpG-ODN或激动剂混合物诱导NFkB依赖性地过度表达促生存蛋白（Mcl-1和Bcl-xL），并增加这些蛋白与同族促凋亡蛋白的比率。这种有利于生存的蛋白表达的增加是多药耐受表型的基础。一致的是，用NFkB的抑制剂（BMS345541或Bortezomib）或同时抑制多种抗凋亡蛋白的药物组合（抑制Mcl-1与Bcl-2、Bcl-xL或Bcl-2和Bcl-xL）可以挽救多药耐受。   在没有激动剂混合培养的患者PBMCs中具有活化表型（CD5+/19+/69+）的CLL细胞也表现出对几种凋亡蛋白抑制剂的体外耐受性，而且这也可以通过NF-kB抑制或联合凋亡蛋白抑制剂体外抑制得到有效拯救。这些结果表明，体内存在具有激活表型的癌细胞，并显示出与体内激动剂混合物诱导的药物耐受一致的多种药物耐受表型。   总之，几种微环境因素，特别是TLR9和CD40的激动剂，能诱导CLL/MCL对IBR+VEN的耐受和细胞增殖，而且对这些激动剂的反应通过组合暴露得到加强。这些激动剂产生了对IBR+VEN以外的几种凋亡诱导剂的耐受。这种微环境诱导的多药耐受是由NFkB依赖性地过度表达多种促进生存的蛋白所介导的。抑制NFkB或针对多种有利于生存的蛋白质的药物组合，在激动剂混合处理的样本和代表体内多药耐受细胞的患者PBMCs中的CD69+CLL细胞中，克服了多药耐受。因此，在MCL/CLL中，使用针对多药耐受性顽固细胞的治疗方法可能会获得更完整和持久的反应。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://ashpublications.org/blood/article/132/Supplement%201/4120/265354/A-Multi-Drug-Tolerant-Phenotype-Is-Induced-By?searchresult=1

  慢性淋巴细胞白血病（CLL）是西方国家成人中最常见的白血病，诊断时的中位年龄为72岁。在引入激酶抑制剂疗法之前，无论CLL的治疗路线如何，化疗免疫疗法（CIT）组合、单克隆抗体单疗法和化疗组合都是最主要的疗法。鉴于高风险特征（del17p、del11q）的频率增加，以及之前接触过CIT组合，在复发的CLL环境中经常看到无病期缩短和短期/长期毒性增加。然而，最近的新型药物随机临床试验的数据，如复发情况下的伊布替尼，显示出总生存期（OS）的显著改善。虽然我们在等待关于新型药物如何影响现实世界CLL结果的真实数据，但在这些药物上市之前，特别是在复发环境中，对CLL患者的管理和生存情况知之甚少。我们的研究使用与注册数据相关的综合处方和医疗保险索赔来描述2007-2013年间接受二线治疗的老年CLL患者的生存结果–这个时代早于伊布替尼、依达拉西布、venetoclax和obinutuzumab的批准。   这项回顾性队列研究使用了2007至2013年的SEER-Medicare链接数据库。样本包括2007年至2011年间诊断为CLL或SLL的第一原发肿瘤部位的患者。这个首次诊断为CLL或SLL的日期定义为索引日期。年龄大于65岁的患者，在指数前的12个月内有医疗服务收费保险，在指数后的6个月内有医疗服务收费和处方药保险，或直到死亡，都被包括在内。二线治疗日期被定义为接受不属于初始治疗的治疗日期，或初始治疗在180天以上的间隔后重新开始的日期。我们的主要研究结果是自开始二线治疗之日起的总生存期（OS）。使用考克斯回归分析来衡量患者水平特征与OS的关系。   在接受任何CLL治疗的1047名患者中，387名（37%）患者符合接受二线治疗的定义。这个二线队列的平均年龄为76岁（SD = 6），48.3%为男性。只有9名在二线随访期间离开收费医疗保险的患者被排除在分析之外。在我们的387名患者队列中，25.3%（n=98）接受氟达拉宾作为初始治疗的一部分，其余74.7%（n=289）接受不含氟达拉宾的初始治疗。从CLL诊断日期到第二次治疗的中位时间是664天（Q1-Q3 390-1159天）。含有利妥昔单抗的方案是最常见的二线治疗（n=276，71.3%的患者），在我们的二线队列中有118名患者（30.5%）接受利妥昔单抗单药治疗。另有35名（9%）患者接受氯霉素单药治疗，其余76名（19.6%）患者接受非利妥昔单药或联合化疗作为二线治疗。样本中从二线治疗开始的中位随访时间为14.9个月。从二线治疗开始的队列的中位OS为34.3个月，1年的OS为72%，2年的OS为58%。多变量Cox回归模型显示，二线治疗的OS与CLL诊断年份（2011年与2007年，HR 2.2；P=0.02）、治疗时的高年龄（70-74岁与80岁以上，HR 0.67；P=0.04）、男性（HR 1.5；P=0.01）、东北地区（与西部，HR 1.7；P=0.01）以及包括氟达拉滨的初始治疗（HR 1.5；P=0.04）有关。   在我们的现实分析中，超过三分之一的新诊断CLL患者在接受治疗后进展到二线治疗。我们发现在激酶/BCL-2抑制剂之前的时代，这些老年人在开始二线CLL治疗后的生存率很低，大约有一半人在开始二线治疗后的两年内死亡。虽然现有的临床试验表明，新型CLL药物可显著改善复发CLL的OS，但未来的研究应检查现实世界的CLL结果，以关联最近里程碑式的临床试验中获得的结果如何转化为临床实践。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://ashpublications.org/blood/article/128/22/4790/99566/Characterization-of-Real-World-Survival-Outcomes?searchresult=1

  接受新型靶向治疗的CLL患者（pts）继续经历疾病进展。在接受伊布替尼或venetoclax治疗的复发性CLL患者中，约有7-15%的患者出现了里氏综合征（RS），这是一种侵袭性的高级别淋巴瘤转化。标准化疗对RS的疗效有限。我们假设检查点阻断会在进展期CLL/RS中重新建立抗肿瘤免疫反应，这里我们旨在更新MC1485的临床数据和相关分析：PD-1阻断抗体pembrolizumab在复发/难治性CLL和RS的2期研究。   这里报道了MC1485试验的CLL组中入组的复发/难治性CLL包括RS。本研究的主要终点是总反应率（ORR）。之前有异体干细胞移植的患者被排除在外。Pembrolizumab 200毫克，每3周静脉注射一次。NCI CTCAE v4.0和IWCLL 2008标准被用于非血液学不良事件（AE）和CLL级血液学AE。肿瘤的PD-1和PD-L1的表达是用标准的免疫组织化学（IHC）染色来评估的。单个抗原的表达百分比用全片扫描进行分析，然后用Image-Pro软件（Media Cybernetics）进行图像分析。对现有的CLL/RS组织切片进行荧光原位杂交（FISH），以评估含有PD-L1和PD-L2的9p染色体区域的拷贝数。   25名患者包括16名CLL和9名RS（活检证实的大细胞淋巴瘤）被纳入CLL组。年龄中位数为69岁（46-81）。12名（48%）患者有del(17p)或单染色体17或TP53突变。先前治疗的中位数为4（1-10）。96%、72%或48%的患者接受过烷化剂和抗CD20抗体、嘌呤类似物或蒽环类药物。15名（60%）pts之前有伊布替尼，12名（48%）在接受伊布替尼时出现临床进展，包括6人进展为RS，6人发展为进展性CLL。患者接受的pembrolizumab剂量的中位数为3（1至21），治疗时间的中位数为11周（1至56）。21例患者（88%）发生了药物相关的AE，其中最常见的是9例（37%）的中性粒细胞减少，7例（29%）的咳嗽和6例（25%）的呼吸困难。9名（38%）患者发生了与药物相关的3级或以上AE，最常见的是血小板减少（5，21%），呼吸困难（2，8%）和疲劳（2，8%）。最常见的免疫相关AE是肝酶升高（12％，8％G3），并在治疗中断或类固醇治疗后可逆转。   根据研究者的评估，使用2008年修订的淋巴瘤和IWCLL的反应标准，1名RS患者有完全反应（CR，4%），3名RS患者有部分反应（PR，12%）。在9名RS患者中，有1名CR（11%），3名PR（33%），3名SD（33%）和2名PD（22%）。因此，RS患者的ORR为44%。没有CLL患者获得CR/PR，3例为SD，9例为进展性疾病（PD）。所有患者的ORR为16%。在4名获得CR/PR的RS患者中，反应在2个周期的治疗后早期发生，CR/PR患者的中位治疗时间为8.3个月，数据截止日期为2016年6月30日。RS患者中断治疗的原因是PD（3，33%）、替代疗法（2，22%）和因骨髓CLL增加导致的血小板减少（1，11%）。在2名RS患者中观察到骨髓CLL增加，通过PET评估疾病的PR到RS期，因此方案被修正，允许添加idelalisib/ibrutinib来控制潜在的骨髓CLL。对于有CR/PR或SD的RS患者，观察到不同的结点反应。特别是，6名曾有伊布替尼的RS患者出现了CR或PR或SD，并有结点反应。   经过10.2（1.9至16.1）个月的中位随访，所有患者的中位总生存期（OS）为10.7个月（95%置信区间[CI]，5.4至未达到）。RS和CLL患者的6个月OS率分别为73%和59%。对10名有肿瘤/结节组织的患者（6名RS患者和4名CLL患者）进行IHC分析的生物标志物评估显示，在CR/PR患者组与无临床反应患者组相比，PD-L1的表达增加（p = 0.02），PD-1的表达有增加趋势。10名受检者中，有一人显示为9p染色体多体。   Pembrolizumab在CLL和RS患者中具有可接受的安全性。我们证实Pembrolizumab对RS有很大的治疗活性。单药pembrolizumab在CLL中似乎没有明显的活性。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://ashpublications.org/blood/article/128/22/4392/101645/PD-1-Blockade-with-Pembrolizumab-in-Relapsed-CLL?searchresult=1

  鉴于PD-1在慢性淋巴细胞白血病（CLL）中介导免疫抑制的既定作用，我们测试并报告了PD-1阻断抗体pembrolizumab在复发和转化的CLL患者中的疗效。观察到pembrolizumab在RT患者中的选择性反应（~40%），特别是在之前的伊布替尼之后（Ding, Blood, 129:3419）。相关分析显示，在伊布替尼治疗进展后，RT和侵袭性CLL患者的肿瘤B细胞中PD-1表达。PD-1是表达在CLL T细胞上的一种抑制性受体，通过与其配体的相互作用抑制免疫突触和细胞毒性T细胞功能。然而，PD-1在肿瘤B细胞中的表达模式和作用尚不明确。在这项研究中，我们研究了PD-1信号轴在CLL和RT患者的B细胞病理学中的功能含义。   通过免疫组化法（小鼠克隆NAT105，Abcam）检测26个CLL累及的淋巴结（LN）和20个RT累及的LN的PD-1表达。在体外研究中，我们通过流式细胞仪和Western blot（WB）分析检查了11个淋巴瘤细胞系和1个CLL细胞系的PD-1表达。使用CRISPR/Cas9系统（Addgene）敲除PD-1和使用pLEX-慢病毒（Thermoscientific）或pRetro-逆转录病毒（Clonetech）系统过度表达PD-1的效果，通过Western blot分析评估了促生存和凋亡信号通路。CLL和RT患者的基因表达特征也通过基于Illumina的RNA测序进行评估，使用的是临床活检获得的FFPE-结节组织。   与CLL-LN相比，RT-LN中PD-1的表达明显增加。(RT与CLL的平均值±SEM，30.6±4.7 vs. 11.5±2.8，P < 0.001)。PD-1的表达在RT患者中是最高的，因为他们之前的CLL治疗是依鲁替尼（图1A）。在所有测试PD-1表达的细胞系中，通过WB和flow测试PD-1的表达在Mino（套细胞淋巴瘤系）中最高，其次是Jvm2（B-PLL系）和Mec1（CLL系）的中度表达，Jeko-1（B-NHL系）和淋巴瘤系’Karpas299’都是非常低水平的表达。CRISPR/Cas9介导的Mino细胞中PD-1的耗竭抑制了构成性活跃的Akt、p70S6K和mTOR途径，并伴随着抗凋亡蛋白Bcl-2、Mcl-1和XIAP的明显下调，但P-ERK1/2不受影响。构成性慢病毒（pLEX-PD-1）介导的PD-1在Jeko-1中的过表达和多西环素调节的诱导性逆转录病毒（pRetro-PD-1）介导的PD-1在Karpas299中的过表达激活了Akt、mTOR和p70S6K途径。PD-1在Jeko-1中的过表达明显增加了Bcl-2和Mcl-1，在Karpas299中则增加了Bcl-2、Mcl-1和XIAP的表达（图1B）。使用RNA测序对5个由RT或进展期CLL涉及的结节组织进行了平行的遗传分析，这些患者在先前的伊布替尼治疗后出现了临床进展。在所有5名患者中，无论检测到何种基因突变（包括TP53、ATM、BTK、NOTCH1、XPO1、SF3B1、TET2等），PD-1的过度表达都与Bcl-2和mTOR的表达增加有关。然而，在2名先前接受化疗免疫治疗的患者中，通过RNA测序分析没有观察到类似的基因特征过表达，检测到了包括Met或NFkB过表达的替代途径。鉴于这些临床和实验室发现，我们用BTK和Bcl-2抑制剂（分别为伊布替尼和venetoclax）联合治疗了2名RT患者，他们的CLL在之前的伊布替尼治疗后发生了转化。在这两个病例中都观察到肿瘤负担的明显减轻，其中一个完全反应，一个混合反应。   在先前伊布替尼治疗后的RT患者中首次观察到PD-1、Akt/mTOR和Bcl-2基因签名的表达增加。PD-1在RT和进展期CLL患者的肿瘤B细胞中过量表达，可能调节AKT/mtOR以上调Bcl-2。除PD-1阻断外，同时靶向BTK和Bcl-2途径似乎是治疗这些侵袭性疾病的一个有希望的策略。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://ashpublications.org/blood/article/132/Supplement%201/586/263257/PD-1-Overexpression-in-Richter-s-Transformation-RT?searchresult=1