接受新型靶向治疗的CLL患者（pts）继续经历疾病进展。在接受伊布替尼或venetoclax治疗的复发性CLL患者中，约有7-15%的患者出现了里氏综合征（RS），这是一种侵袭性的高级别淋巴瘤转化。标准化疗对RS的疗效有限。我们假设检查点阻断会在进展期CLL/RS中重新建立抗肿瘤免疫反应，这里我们旨在更新MC1485的临床数据和相关分析：PD-1阻断抗体pembrolizumab在复发/难治性CLL和RS的2期研究。
这里报道了MC1485试验的CLL组中入组的复发/难治性CLL包括RS。本研究的主要终点是总反应率（ORR）。之前有异体干细胞移植的患者被排除在外。Pembrolizumab 200毫克，每3周静脉注射一次。NCI CTCAE v4.0和IWCLL 2008标准被用于非血液学不良事件（AE）和CLL级血液学AE。肿瘤的PD-1和PD-L1的表达是用标准的免疫组织化学（IHC）染色来评估的。单个抗原的表达百分比用全片扫描进行分析，然后用Image-Pro软件（Media Cybernetics）进行图像分析。对现有的CLL/RS组织切片进行荧光原位杂交（FISH），以评估含有PD-L1和PD-L2的9p染色体区域的拷贝数。
25名患者包括16名CLL和9名RS（活检证实的大细胞淋巴瘤）被纳入CLL组。年龄中位数为69岁（46-81）。12名（48%）患者有del(17p)或单染色体17或TP53突变。先前治疗的中位数为4（1-10）。96%、72%或48%的患者接受过烷化剂和抗CD20抗体、嘌呤类似物或蒽环类药物。15名（60%）pts之前有伊布替尼，12名（48%）在接受伊布替尼时出现临床进展，包括6人进展为RS，6人发展为进展性CLL。患者接受的pembrolizumab剂量的中位数为3（1至21），治疗时间的中位数为11周（1至56）。21例患者（88%）发生了药物相关的AE，其中最常见的是9例（37%）的中性粒细胞减少，7例（29%）的咳嗽和6例（25%）的呼吸困难。9名（38%）患者发生了与药物相关的3级或以上AE，最常见的是血小板减少（5，21%），呼吸困难（2，8%）和疲劳（2，8%）。最常见的免疫相关AE是肝酶升高（12％，8％G3），并在治疗中断或类固醇治疗后可逆转。
根据研究者的评估，使用2008年修订的淋巴瘤和IWCLL的反应标准，1名RS患者有完全反应（CR，4%），3名RS患者有部分反应（PR，12%）。在9名RS患者中，有1名CR（11%），3名PR（33%），3名SD（33%）和2名PD（22%）。因此，RS患者的ORR为44%。没有CLL患者获得CR/PR，3例为SD，9例为进展性疾病（PD）。所有患者的ORR为16%。在4名获得CR/PR的RS患者中，反应在2个周期的治疗后早期发生，CR/PR患者的中位治疗时间为8.3个月，数据截止日期为2016年6月30日。RS患者中断治疗的原因是PD（3，33%）、替代疗法（2，22%）和因骨髓CLL增加导致的血小板减少（1，11%）。在2名RS患者中观察到骨髓CLL增加，通过PET评估疾病的PR到RS期，因此方案被修正，允许添加idelalisib/ibrutinib来控制潜在的骨髓CLL。对于有CR/PR或SD的RS患者，观察到不同的结点反应。特别是，6名曾有伊布替尼的RS患者出现了CR或PR或SD，并有结点反应。
经过10.2（1.9至16.1）个月的中位随访，所有患者的中位总生存期（OS）为10.7个月（95%置信区间[CI]，5.4至未达到）。RS和CLL患者的6个月OS率分别为73%和59%。对10名有肿瘤/结节组织的患者（6名RS患者和4名CLL患者）进行IHC分析的生物标志物评估显示，在CR/PR患者组与无临床反应患者组相比，PD-L1的表达增加（p = 0.02），PD-1的表达有增加趋势。10名受检者中，有一人显示为9p染色体多体。
Pembrolizumab在CLL和RS患者中具有可接受的安全性。我们证实Pembrolizumab对RS有很大的治疗活性。单药pembrolizumab在CLL中似乎没有明显的活性。
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