Ibr和ven分别是第一代BTK和BCL2抑制剂，被批准用于CLL患者。它们都是口服制剂，已被证明能协同工作，除了各自已知的情况外，没有意外的毒性。它们的组合在CLL的一线治疗中非常有效，包括15个周期的固定疗程治疗，产生高的完全缓解（CR）和不可检测的最小残留疾病（uMRD）率，以及独立于高风险特征的高无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。也有数据支持在rel/ref环境中使用这种组合，这里我们介绍了ibr+ven固定疗程治疗rel/ref CLL的2期试验结果（NCT03045328）。
有治疗指征的rel/ref CLL患者在斯坦福癌症研究所和City of Hope国家医疗中心入组。治疗开始时采用ibr单药治疗（每天420mg），为期8周，之后引入ven升级。Ven在5周内升级到全剂量（每天400mg），然后继续使用ibr+ven的组合治疗，共2年。所有患者在第118周停止治疗，30天后对所有患者进行评估以完成研究随访。主要终点是评估第62周的CR率。次要终点包括总反应率（ORR）、反应持续时间（DOR）、PFS、OS、不良事件（AE）评估，以及通过流式细胞仪（10-4灵敏度[uMRD4]）和Clonoseq测序（10-6灵敏度[uMRD6]）在治疗的第62周和第117周的骨髓uMRD比率。
共有22名患者入选。患者的中位年龄为68岁（范围39-82岁）。先前治疗方案的中位数为1（范围1-3）。11名患者之前接受过FCR作为一线治疗，9名接受过BR，1名接受过FR，1名单独接受过利妥昔单抗。没有人之前接受过BTK抑制剂或ven。
21名患者开始静脉注射。一名患者在静脉注射开始前撤回了同意书。18名患者完成了全部试验治疗。三名患者因这些原因停止了治疗。霍奇金病变、肾衰竭、需要做冠状动脉支架。五名患者因毒性而中断服药，五名患者剂量减少。3名患者减少了伊布替尼的剂量，其中2名是由于皮疹，1名是由于复发性心房颤动，5名患者由于疲劳、中性粒细胞减少（2）或腹泻（2）而减少了ven。
第62周的CR率（意向治疗[n=22]）为55%，ORR为91%。2年的PFS和OS分别为95%和100%。联合治疗1年后，20名可评估的患者中有13名（65%）达到骨髓uMRD4（5名阳性，2名未做），20名患者中有4名（20%）达到骨髓uMRD6。2年后，又有2名患者达到骨髓uMRD4（20人中有15人[75%]）。在研究结束时，13名患者的骨髓血流和Clonoseq MRD数据可用。8名患者的血流和Clonoseq检测不到（uMRD6），3名患者只检测到血流（uMRD4），2名患者两者均为阳性（MRD+）。
7名患者经历了11次严重的AE，归因于治疗。3例败血症，3例肺炎，2例心房颤动，以及腹泻、脱水和肺栓塞各1例。AEs≥3级的情况见表2。没有TLS事件。
Ibr+ven联合治疗，在初始伊布替尼引导后固定持续2年，是一种耐受性良好、有效的口服靶向治疗方案，适用于rel/ref CLL患者。大多数患者在骨髓中达到uMRD4反应。将报告疾病的不良风险特征和剂量中断对反应深度的影响。
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