Acalabrutinib 联合 Venetoclax 和 Obinutuzumab 或 Rituximab 治疗初治或复发/难治性慢性淋巴细胞白血病患者

  Acalabrutinib（A）是美国FDA批准上市的新一代高选择性共价布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，用于慢性淋巴细胞性白血病（CLL）患者（pts）。虽然A单药治疗对CLL的反应是持久的，但通过联合治疗可提高反应深度，并有可能使治疗中止。在一项1b期研究（CL-003；NCT02296918）中，对复发/难治性（R/R）或治疗无效（TN）CLL患者的A加CD20抗体（obinutuzumab[O]或rituximab[R]）和BCL-2抑制剂venetoclax（V）的安全性和疗效进行了研究。

  患者年龄≥18岁，患有中危或高危CLL（R/R或TN），东部肿瘤合作组织表现状态（ECOG PS）≤2。如果不是因为CLL进展而停药，R/R患者允许接受BTK抑制剂治疗。R/R CLL患者接受口服（PO）A 100毫克，每天两次（BID），直到病情进展，加上静脉注射（IV）R 375毫克/平方米，9次输液（周期2-7），加上V PO，每天按标准剂量（周期3-15）。TN型CLL患者接受PO A和V（如上）加静脉O的标准剂量（周期2-7）。主要端点是安全性。次要终点包括研究者评估的总反应率（ORR，部分反应[PR]或更好）在第16周期，完全反应（CR）率，检测不到的最小残留疾病（uMRD）率，反应持续时间（DOR），无进展生存（PFS），总生存（OS），和药物动力学（PK）。

  每个队列中包括12名患者（R/R：男性，n=9[75%]，中位[范围]年龄：66[55-72]岁；TN：男性，n=9[75%]，中位[范围]年龄：61[42-73]岁）。所有患者的ECOG PS≤1；6/8（75%）R/R和8/10（80%）TN患者有未突变的IGHV（与种系序列差异<2%）。R/R患者先前治疗的中位数是1（范围，1-3）。

  R/R患者的中位随访时间为23.2月（范围：19.8-25.3），TN患者为22.0月（范围：19.5-24.4），分别有11名（92%）和10名（83%）患者仍在接受治疗。停止治疗的原因是每个队列中有1名患者（8%）出现了不良事件（AEs）（R/R：1级紫癜；TN：2级头部不适），TN队列中有1名患者（8%）退出。R/R患者治疗周期的中位数为：A组23个（范围：14.9-27.5），R组6个（6-6），V组13个（10.0-13.7）；TN组的中位数为：A组23个（18.0-24.8），O组6个（6-6），V组13（13.0-13.5）。

  报告的AEs与单个药物的毒性概况相似。在感兴趣的AE中，7名R/R患者（58%）和4名TN患者（33%）有心脏AE；1名患者（8%）报告有≥3级的心脏AE。1名患者报告有心房颤动（3级；R/R患者有心房颤动史）。没有室性心律失常的报告。3名R/R患者（25%）和7名TN患者（58%）有高血压AE；没有一个是≥3级的。最常见的感染（≥40%）是R/R患者的上呼吸道感染（URTI；50%），TN患者的URTI（67%）、鼻窦炎（42%）和鼻咽炎（42%）。3名TN患者发生≥3级感染（肺部感染，n=2[17%]；前列腺感染、葡萄球菌菌血症、葡萄球菌败血症，n=1[8%]），没有R/R患者。6名R/R患者（50%）和3名TN患者（25%）出现输液相关反应；没有一个≥3级的反应。1名R/R患者（8%）和6名TN患者（50%）出现中性粒细胞计数减少；所有都是≥3级。没有肿瘤溶解综合征AEs、Richter转化或死亡的报告。

  16个周期后，R/R患者的ORR为92%（95%CI：62-100），TN患者为100%（95%CI：74-100）。在数据截止时，每个队列中有50%的患者达到了CR或CR但骨髓不完全恢复（CRi）。所有获得CR或CRi的患者在CR/CRi时或更早达到外周血（PB）中的uMRD（10-4）。总的来说，8名（67%）R/R患者和9名（75%）TN患者在第10周期达到了外周血的uMRD（10-4）。两组的中位数DOR、PFS和OS均未达到。两组中估计的18个月的PFS和OS率为100%（95%CI：无法估计）。当作为单药治疗或与V、R或O一起给药时，A及其活性代谢物ACP-5862的PK是一致的，与A一起给药时，V的PK仍在单药治疗观察到的范围内（Salem等，J Clin Pharmacol.2017;57:484-492）。

  A加抗CD20抗体和BCL-2抑制剂的联合治疗导致可耐受的安全状况，在R/R和TN CLL患者中都有较高的CR和uMRD率，几乎没有药物之间的相互作用。

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