接受BTK抑制剂伊布替尼（ibrutinib）治疗CLL的患者（pts）很少能达到完全缓解（CR）和检测不到的最小残留疾病（U-MRD）。因此，无限期的伊布维持治疗（Rx）是标准护理。长期使用伊布治疗会导致因病情进展或毒性而停止治疗的累积风险。复杂核型和/或del(17p)的患者进展风险最高；一些系列研究表明，del(11q)或β2-微球蛋白持续升高的患者的风险增加。
Bcl-2抑制剂venetoclax（ven）与ibr有协同作用。我们假设，在CLL进展高风险的患者中，在使用ibr超过12个月（mo）的情况下，将ven添加到ibr中，可以达到U-MRD，并允许停药。
我们设计了一个由研究者发起的II期临床试验，在具有一个或多个疾病进展高危特征的患者（pts）中加入ven，这些患者已经接受了至少1年的ibr治疗，无论哪种治疗线。患者在进入研究时有可检测的疾病，但没有达到IWCLL的进展标准。高风险被定义为至少存在以下一项：del(17p)或TP53突变；复杂核型；del(11q)；或β2-微球蛋白升高。Ibr继续以140-420mg/d的剂量服用，ven的标准起始剂量和升级剂量达到目标剂量400mg/d。联合使用Ibr和Ven的治疗，最长持续时间为24个28天的周期（C）。患者通过流式细胞术（敏感性10-4）进行骨髓（BM）评估MRD，每6个月进行一次CT扫描以重新分期。 CR患者在连续两次评估中出现U-MRD，间隔6个月，停止ven，但可由医生决定继续ibr。C24后MRD+的患者继续保持ibr。
我们报告了首批45名患者的结果。所有患者现在都可以进行主要终点评估，即C12后骨髓中的U-MRD。治疗前的患者特征见表1。值得注意的是，22/45名患者正在接受伊布替尼作为初始治疗。63%的患者有del(17p)和/或突变的TP53。
在治疗意图分析中，17/45例（38%）C6后和26/45例（57%）C12后患者达到了U-MRD。BM中U-MRD的最佳累积率为33/45（73%）。两名患者（4%）在静脉注射前处于CR状态。其余患者中，23/43（53%）患者在静脉治疗期间将其反应改善为CR/CRi。
中位随访时间为29个月。35名患者按方案完成了治疗。29名患者在完成计划的研究治疗时有U-MRD。在这29名患者中，有10名患者在连续两次反应评估中达到U-MRD CR后，按方案在C24前停止ven治疗（C12后5名，C18后5名）。在完成ven治疗后，9/29名患者由医生决定继续ibr（5/9名有del（17p））。两名患者出现进展，一名在联合治疗期间，一名在ven后23个月的ibrutinib维持期间。在随访期间，每6个月进行一次血液MRD分析；24名患者至少进行了一次测量，其中6名患者证实MRD重新出现（一名随后进展）。关于目前患者状态的信息详见表。
治疗的耐受性良好。最常见的AE是27例（61%）患者的腹泻，除1例外，其余均为1-2级。 最常见的3-4级AE是中性粒细胞减少，见于22%的患者。没有看到发热性中性粒细胞减少症。三名患者发生了3级感染（肺炎、肾盂肾炎、皮肤脓肿）。没有患者因毒性而停止治疗。
高危CLL患者在ibr的基础上进行巩固性静脉注射，耐受性良好，累计BM U-MDD4率达到73%。这使得相当一部分患者可以停止使用药物。在联合治疗期间，疾病进展的风险非常低。治疗后的随访继续成熟；在文后12个月的中位数随访中，大多数达到BM U-MRD的患者在血液中持续存在U-MRD。第二个队列仅限于45名TP53异常或复杂核型的高危患者，正在招募中。
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