在慢性淋巴细胞白血病和套细胞淋巴瘤中，多种微环境激动剂可诱导多药耐受表型

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  慢性淋巴细胞白血病（CLL）或套细胞淋巴瘤（MCL）对单药伊布替尼（IBR）或venetoclax（VEN）的反应往往是不完全的，这表明需要药物组合来克服新的和获得性的抵抗。我们之前报道了IBR+VEN组合在CLL/MCL细胞体内的协同细胞毒性，并启动了IBR+VEN在MCL的临床试验（NCT02419560）。然而，患者样本的体外分析显示，一些样本甚至对IBR+VEN组合产生了新的抗性，这与最近的临床经验一致。我们注意到，对IBR+VEN的敏感性在显示 “激活 “表型（CD5+/19+/69+）的CLL细胞中较低，这种表型可由体内的细胞外因素诱导，这表明微环境可诱导癌细胞的药物耐受。 我们发现CLL/MCL样本在体外暴露于微环境激动剂的混合物（CpG-ODN、sCD40L和IL10；”激动剂混合物”），诱发了对IBR+VEN敏感性的明显丧失，这也支持了这一点. 在这里，我们表明各种微环境激动剂，包括先天免疫的激动剂，能够降低对IBR+VEN以及其他促凋亡药物的敏感性，产生一种多药耐受的表型。

  为了探索药物耐受性，我们在用TLRs、NOD1/2、CD40和IL10R的激动剂以及各种基质细胞培养的CLL/MCL PBMCs中，对IBR+VEN诱导的CD5+/19+癌细胞凋亡进行了流式细胞分析。在用TLR9激动剂CpG-ODN、sCD40L或表达CD40L的Jurkat细胞培养的大多数样品中，注意到对IBR+VEN的耐受性，这是由抗凋亡决定的。IL10和HUVEC在少数CLL/MCL样本中诱导了适度的药物耐受，而TLR1/2、TLR7和NOD1/2激动剂仅对MCL样本有效。

  在CLL/MCL中，事先暴露于CpG-ODN增强了sCD40L诱导增殖和药物耐受的能力，反之亦然，预示着体内的相互加强的相互作用。我们注意到，暴露于CpG-ODN的CLL细胞显示出更高水平的CD40和下游信号蛋白（TRAF2、RelB和p100/52）。相反，CD40L诱导了NF-kB转录因子的适度增加，提供了一个可能的相互加强机制。

  使用流式细胞仪分析细胞凋亡，我们注意到对几种促凋亡药物（苯达莫司汀、氟达拉滨和Mcl-1、Bcl-xL、Bcl-2和Bcl-2/Bcl-xL的抑制剂）的耐受性，包括用激动剂混合物处理的CLL样本的CD5+/19+细胞的IBR+VEN，显示这些细胞出现了多药耐受。CpG-ODN或激动剂混合物诱导NFkB依赖性地过度表达促生存蛋白（Mcl-1和Bcl-xL），并增加这些蛋白与同族促凋亡蛋白的比率。这种有利于生存的蛋白表达的增加是多药耐受表型的基础。一致的是，用NFkB的抑制剂（BMS345541或Bortezomib）或同时抑制多种抗凋亡蛋白的药物组合（抑制Mcl-1与Bcl-2、Bcl-xL或Bcl-2和Bcl-xL）可以挽救多药耐受。

  在没有激动剂混合培养的患者PBMCs中具有活化表型（CD5+/19+/69+）的CLL细胞也表现出对几种凋亡蛋白抑制剂的体外耐受性，而且这也可以通过NF-kB抑制或联合凋亡蛋白抑制剂体外抑制得到有效拯救。这些结果表明，体内存在具有激活表型的癌细胞，并显示出与体内激动剂混合物诱导的药物耐受一致的多种药物耐受表型。

  总之，几种微环境因素，特别是TLR9和CD40的激动剂，能诱导CLL/MCL对IBR+VEN的耐受和细胞增殖，而且对这些激动剂的反应通过组合暴露得到加强。这些激动剂产生了对IBR+VEN以外的几种凋亡诱导剂的耐受。这种微环境诱导的多药耐受是由NFkB依赖性地过度表达多种促进生存的蛋白所介导的。抑制NFkB或针对多种有利于生存的蛋白质的药物组合，在激动剂混合处理的样本和代表体内多药耐受细胞的患者PBMCs中的CD69+CLL细胞中，克服了多药耐受。因此，在MCL/CLL中，使用针对多药耐受性顽固细胞的治疗方法可能会获得更完整和持久的反应。

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分类： 慢性淋巴细胞白血病
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Acalabrutinib 联合 Venetoclax 和 Obinutuzumab 或 Rituximab 治疗初治或复发/难治性慢性淋巴细胞白血病患者

  Acalabrutinib（A）是美国FDA批准上市的新一代高选择性共价布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，用于慢性淋巴细胞性白血病（CLL）患者（pts）。虽然A单药治疗对CLL的反应是持久的，但通过联合治疗可提高反应深度，并有可能使治疗中止。在一项1b期研究（CL-003；NCT02296918）中，对复发/难治性（R/R）或治疗无效（TN）CLL患者的A加CD20抗体（obinutuzumab[O]或rituximab[R]）和BCL-2抑制剂venetoclax（V）的安全性和疗效进行了研究。   患者年龄≥18岁，患有中危或高危CLL（R/R或TN），东部肿瘤合作组织表现状态（ECOG PS）≤2。如果不是因为CLL进展而停药，R/R患者允许接受BTK抑制剂治疗。R/R CLL患者接受口服（PO）A 100毫克，每天两次（BID），直到病情进展，加上静脉注射（IV）R 375毫克/平方米，9次输液（周期2-7），加上V PO，每天按标准剂量（周期3-15）。TN型CLL患者接受PO A和V（如上）加静脉O的标准剂量（周期2-7）。主要端点是安全性。次要终点包括研究者评估的总反应率（ORR，部分反应[PR]或更好）在第16周期，完全反应（CR）率，检测不到的最小残留疾病（uMRD）率，反应持续时间（DOR），无进展生存（PFS），总生存（OS），和药物动力学（PK）。   每个队列中包括12名患者（R/R：男性，n=9[75%]，中位[范围]年龄：66[55-72]岁；TN：男性，n=9[75%]，中位[范围]年龄：61[42-73]岁）。所有患者的ECOG PS≤1；6/8（75%）R/R和8/10（80%）TN患者有未突变的IGHV（与种系序列差异<2%）。R/R患者先前治疗的中位数是1（范围，1-3）。   R/R患者的中位随访时间为23.2月（范围：19.8-25.3），TN患者为22.0月（范围：19.5-24.4），分别有11名（92%）和10名（83%）患者仍在接受治疗。停止治疗的原因是每个队列中有1名患者（8%）出现了不良事件（AEs）（R/R：1级紫癜；TN：2级头部不适），TN队列中有1名患者（8%）退出。R/R患者治疗周期的中位数为：A组23个（范围：14.9-27.5），R组6个（6-6），V组13个（10.0-13.7）；TN组的中位数为：A组23个（18.0-24.8），O组6个（6-6），V组13（13.0-13.5）。   报告的AEs与单个药物的毒性概况相似。在感兴趣的AE中，7名R/R患者（58%）和4名TN患者（33%）有心脏AE；1名患者（8%）报告有≥3级的心脏AE。1名患者报告有心房颤动（3级；R/R患者有心房颤动史）。没有室性心律失常的报告。3名R/R患者（25%）和7名TN患者（58%）有高血压AE；没有一个是≥3级的。最常见的感染（≥40%）是R/R患者的上呼吸道感染（URTI；50%），TN患者的URTI（67%）、鼻窦炎（42%）和鼻咽炎（42%）。3名TN患者发生≥3级感染（肺部感染，n=2[17%]；前列腺感染、葡萄球菌菌血症、葡萄球菌败血症，n=1[8%]），没有R/R患者。6名R/R患者（50%）和3名TN患者（25%）出现输液相关反应；没有一个≥3级的反应。1名R/R患者（8%）和6名TN患者（50%）出现中性粒细胞计数减少；所有都是≥3级。没有肿瘤溶解综合征AEs、Richter转化或死亡的报告。   16个周期后，R/R患者的ORR为92%（95%CI：62-100），TN患者为100%（95%CI：74-100）。在数据截止时，每个队列中有50%的患者达到了CR或CR但骨髓不完全恢复（CRi）。所有获得CR或CRi的患者在CR/CRi时或更早达到外周血（PB）中的uMRD（10-4）。总的来说，8名（67%）R/R患者和9名（75%）TN患者在第10周期达到了外周血的uMRD（10-4）。两组的中位数DOR、PFS和OS均未达到。两组中估计的18个月的PFS和OS率为100%（95%CI：无法估计）。当作为单药治疗或与V、R或O一起给药时，A及其活性代谢物ACP-5862的PK是一致的，与A一起给药时，V的PK仍在单药治疗观察到的范围内（Salem等，J Clin Pharmacol.2017;57:484-492）。   A加抗CD20抗体和BCL-2抑制剂的联合治疗导致可耐受的安全状况，在R/R和TN CLL患者中都有较高的CR和uMRD率，几乎没有药物之间的相互作用。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://ashpublications.org/blood/article/136/Supplement%201/16/471066/Acalabrutinib-in-Combination-with-Venetoclax-and?searchresult=1

慢性淋巴细胞白血病

Acalabrutinib 单独或联合奥比妥珠单抗与依鲁替尼或维奈托克加奥比妥珠单抗治疗初治慢性淋巴细胞白血病

  Acalabrutinib（A）和ibrutinib（I）都是高效的布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi），被批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL），并作为连续治疗，直到疾病进展或不可接受的毒性。Venetoclax是一种BH3模拟化合物和B细胞淋巴瘤-2抑制剂，与obinutuzumab（V+O）联合使用，对治疗无效的CLL患者进行固定（12个周期）的治疗。尽管ELEVATE-RR研究表明，在头对头的临床试验中，A与I相比，安全性有所提高，但这项研究并不包括治疗无效的CLL患者。本MAIC建立在Davids等人发表的CLL治疗无效患者的分析基础上（该分析表明，与其他靶向治疗相比，基于A的治疗在不影响疗效的情况下具有良好的安全性），包括A和比较者的长期随访数据。   对ELEVATE-TN（中位随访47个月）中A±obinutuzumab（A+O）的单个患者数据进行加权，以匹配ALLIANCE试验中I单药治疗组的总基线特征（I+利妥昔单抗未被纳入，因为该治疗未被批准用于CLL）和CLL-14试验（Al-Sawaf等，Lancet Oncol 2020）中V+O组。这些基线特征、TP53突变、血清β2微球蛋白、ECOG、IGHV状态、del(11q)、CrCl、Rai分期或CLL-IPI，是潜在的预后变量（PV）。伪个体患者数据是由上述对比试验中公布的数字化Kaplan-Meier曲线生成的。进行了非锚定的MAIC，以调整试验之间的这些PV。所选择的PV是基于文献和临床判断，并在单变量和多变量回归分析中证明与无进展生存期（PFS）有统计学意义. 匹配后，使用加权Cox比例危险模型分析PFS和总生存期（OS），同时使用加权逻辑回归模型进行安全性比较分析（≥3级不良事件[AEs]）。双侧P<0.05被认为具有统计学意义。   该MAIC包括ELEVATE-TN的47个月数据、ALLIANCE的38个月数据和CLL-14的40个月数据，而之前发表的分析中包括ELEVATE-TN的28个月数据、RESONATE-2的29个月数据和CLL-14的29个月数据。在A与I的比较中，PFS（危险比[HR]0.83[95%CI 0.50, 1.37]）和OS（HR 0.69[95%CI 0.37, 1.29]）在数字上有利于A，但差异不大。A与V+O的比较在PFS（HR 0.96 [95% CI 0.56, 1.65]）和OS（HR 0.99 [95% CI 0.51, 1.91]）方面没有显示出明显差异。对于A+O vs I，在PFS（HR 0.48 [95% CI 0.27, 0.88]）和OS（HR 0.41 [95% CI 0.18, 0.91]）方面有显著差异。同样，对于A+O与V+O，观察到PFS（HR 0.38 [95% 阅读更多…

慢性淋巴细胞白血病

Ibrutinib (ibr) 和 Venetoclax (ven) 的固定持续时间联合治疗导致复发/难治性 (rel/ref) 慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 的深度反应

  Ibr和ven分别是第一代BTK和BCL2抑制剂，被批准用于CLL患者。它们都是口服制剂，已被证明能协同工作，除了各自已知的情况外，没有意外的毒性。它们的组合在CLL的一线治疗中非常有效，包括15个周期的固定疗程治疗，产生高的完全缓解（CR）和不可检测的最小残留疾病（uMRD）率，以及独立于高风险特征的高无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。也有数据支持在rel/ref环境中使用这种组合，这里我们介绍了ibr+ven固定疗程治疗rel/ref CLL的2期试验结果（NCT03045328）。   有治疗指征的rel/ref CLL患者在斯坦福癌症研究所和City of Hope国家医疗中心入组。治疗开始时采用ibr单药治疗（每天420mg），为期8周，之后引入ven升级。Ven在5周内升级到全剂量（每天400mg），然后继续使用ibr+ven的组合治疗，共2年。所有患者在第118周停止治疗，30天后对所有患者进行评估以完成研究随访。主要终点是评估第62周的CR率。次要终点包括总反应率（ORR）、反应持续时间（DOR）、PFS、OS、不良事件（AE）评估，以及通过流式细胞仪（10-4灵敏度[uMRD4]）和Clonoseq测序（10-6灵敏度[uMRD6]）在治疗的第62周和第117周的骨髓uMRD比率。   共有22名患者入选。患者的中位年龄为68岁（范围39-82岁）。先前治疗方案的中位数为1（范围1-3）。11名患者之前接受过FCR作为一线治疗，9名接受过BR，1名接受过FR，1名单独接受过利妥昔单抗。没有人之前接受过BTK抑制剂或ven。   21名患者开始静脉注射。一名患者在静脉注射开始前撤回了同意书。18名患者完成了全部试验治疗。三名患者因这些原因停止了治疗。霍奇金病变、肾衰竭、需要做冠状动脉支架。五名患者因毒性而中断服药，五名患者剂量减少。3名患者减少了伊布替尼的剂量，其中2名是由于皮疹，1名是由于复发性心房颤动，5名患者由于疲劳、中性粒细胞减少（2）或腹泻（2）而减少了ven。   第62周的CR率（意向治疗[n=22]）为55%，ORR为91%。2年的PFS和OS分别为95%和100%。联合治疗1年后，20名可评估的患者中有13名（65%）达到骨髓uMRD4（5名阳性，2名未做），20名患者中有4名（20%）达到骨髓uMRD6。2年后，又有2名患者达到骨髓uMRD4（20人中有15人[75%]）。在研究结束时，13名患者的骨髓血流和Clonoseq MRD数据可用。8名患者的血流和Clonoseq检测不到（uMRD6），3名患者只检测到血流（uMRD4），2名患者两者均为阳性（MRD+）。   7名患者经历了11次严重的AE，归因于治疗。3例败血症，3例肺炎，2例心房颤动，以及腹泻、脱水和肺栓塞各1例。AEs≥3级的情况见表2。没有TLS事件。   Ibr+ven联合治疗，在初始伊布替尼引导后固定持续2年，是一种耐受性良好、有效的口服靶向治疗方案，适用于rel/ref CLL患者。大多数患者在骨髓中达到uMRD4反应。将报告疾病的不良风险特征和剂量中断对反应深度的影响。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://qhsy.myds.me:5001/oo/r/638595405413668510#tid=3

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