慢性淋巴细胞白血病

  在慢性淋巴细胞白血病（CLL）中，预后因素，如遗传改变和治疗线，已经与化疗免疫疗法进行了很好的研究，并且正在推进伊布替尼、venetoclax和PI3K抑制剂。Duvelisib（DUV）是美国FDA于2018年批准的第一类、口服、双PI3K-δ,γ抑制剂，用于治疗既往治疗≥2次后的复发或难治性（R/R）CLL/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）以及既往系统治疗≥2次后的滤泡性淋巴瘤。在3期DUO研究中，对于之前接受过≥2种治疗方案的重度预处理患者，无论del(17p)和/或TP53突变状态如何，DUV与ofatumumab（OFA；16.4 vs 9.1个月）的PFS都明显延长。在DUO中，大约三分之一的DUV治疗患者之前只接受过一次治疗，包括化疗或化疗免疫治疗。我们评估了基线预后细胞遗传学和分子标志物在DUO试验中接受过一次治疗的患者亚组中的影响。   在DUO试验中，R/R CLL/SLL患者接受DUV 25 mg BID（n = 160）或OFA（n = 159）治疗。研究了在DUV（n = 64）或OFA（n = 58）之前有过一次治疗的患者。根据基线时的细胞遗传学和分子标志物，对接受过1次治疗的患者的PFS、ORR和治疗中止率进行了评估。在中心实验室对来自筛查或第1周期第1天的新鲜全血进行评估，以检测以下预后标志物。IGHV突变、del（17p）、TP53突变、del（11q）、del（13q）和12三体。   在进入DUO试验前，几乎所有先前治疗研究组的患者都接受过化疗（DUV，90.6%；OFA，96.6%），大多数患者接受过化疗+抗CD20抗体方案（DUV，62.5%；OFA，72.4%）。与OFA相比，DUV在有del(11q)（中位PFS，24.8 vs 9.2个月；HR，0.34；P=0.0318）、无del(13q)（中位PFS，12.7 vs 10.5个月；HR，0.40；P=0.0110）或未突变（U）-IGHV（中位PFS，12.7 vs 11.1个月；HR，0.67；P=0.0754）的患者中显示了更有利的PFS。与突变（M）-IGHV患者相比，DUV治疗的U-IGHV患者的PFS在数字上更长（中位PFS，12.7 vs 6.2个月；HR，1.19；P = 0.6417）。在del(17p)/TP53（DUV，n = 19；OFA，n = 22）或12三体（DUV，n = 13；OFA，n = 11）的患者中，DUV和OFA的PFS没有显著差异。与OFA相比，DUV在有del(11q)（83.3% vs 55.6%；OR，8.36）、无del(13q)（66.7% vs 37.5%；OR，3.90）或U-IGHV（65.9% vs 50.0%；OR，2.20）的患者中也显示出良好的ORR。   无论是否存在细胞遗传学标志物del(11q)、del(13q)、del(17p)和/或TP53以及12三体，DUV治疗的患者因不良事件（AE）而停药的比率相似。DUV治疗的M-IGHV患者因AEs而停药的比例明显高于U-IGHV患者（83.3% [n/N = 10/12] vs 36.4% [n/N = 16/44]; 阅读更多…

  尽管布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂伊布替尼已经改变了CLL患者的管理，获得了减少肿瘤负担和改善无进展生存期（PFS），但它在体外并不诱导大量的细胞凋亡。细胞凋亡的mitchondrial途径失调是CLL细胞病理生理学的标志之一，因此用venetoclax靶向抗凋亡蛋白bcl-2是一种有希望的新治疗策略。此外，伊布替尼增加了对bcl-2的依赖性，增强了CLL对venetoclax的敏感性。因此，治疗前通过bax/bcl-2比率测量的基础细胞凋亡水平可能对测试伊布替尼的敏感性至关重要。   我们研究的主要目的是：i）验证bax/bcl-2比率与其他众所周知的生物和临床预后指标在接受伊布替尼治疗的患者中的相关性；ii）评估bax/bcl-2比率对总反应率（ORR）、PFS和总生存期（OS）的影响；iii）测试bax/bcl-2比率作为一个独立的预后因素。   因此，我们在一次真实的比赛中，对100名患者进行了伊布替尼的疗效评估，这些患者的中位年龄为60岁（38-85岁），既往治疗方案的中位数为2（0-4；14%以前未治疗过）。患者接受420毫克口服伊布替尼，每天一次，直到病情进展或出现不可接受的副作用。伊布替尼的中位随访时间为16个月。ORR为92%[完全反应（CR）：27%，部分反应（PR）：32%，有淋巴细胞的PR（PR-L）：33%]。估计1年的PFS和OS分别为74%和77%。29名患者（29%）因病情进展（n=11）和严重不良事件（n=18）而中止了伊布替尼治疗。6名里氏综合征（RS）患者中的5名有基线del（17p）/TP53突变（M）。有趣的是，一/二线患者（n=38）与后期治疗线（n=55；p=0.022）的PFS明显更好。Bax/bcl-2比率是通过流式细胞仪计算的，即在使用伊布替尼治疗前，外周CLL细胞上的bax平均荧光强度（MFI）除以bcl-2的MFI。阳性的阈值被设定为高于1.5的中值（范围0.38-5.10）。   64名患者的bax/bcl-2比率<1.5（64%）。Bax/bcl-2比率<1.5与ZAP-70>20%（40/64；p=0.005）密切相关，但与CD49d或CD38>30%无关。bax/bcl-2比率<1.5与NOTCH1突变（M）之间只有轻微的明显相关性（25/32；p=0.030）。另一方面，bax/bcl-2比率与del(17)p/TP53 M或IGHV状态或细胞遗传学亚群之间没有发现明显的关联性。在临床结果方面，缺乏反应/进展和PR/PR-L与bax/bcl-2<1.5（p=0.001）和NOTCH1 M（p=0.0005）都有显著相关性，但与del(17)p/TP53 M没有关系。值得注意的是，20/37名del(17)p/TP53 M患者在一/二线治疗（p=0.001）。在bax/bcl-2比率<1.5的患者中观察到明显较短的PFS（24个月时65% vs 92%，p=0.015）。此外，bax/bl-2比率较低的患者显示出明显较短的OS（68% vs 96%，24个月，p=0.006）。在PFS的多变量分析中，只有bax/bcl-2比率<1.5（p=0.030），与NOTCH1 M、TP53 M、治疗线数和年龄一起分析，被证实是一个独立的预后因素。在OS的多变量分析中，bax/bcl-2比率（p=0.016）和治疗线数量（p=0.035）仍有意义。   在我们手中，bax/bcl-2比率是接受伊布替尼治疗的患者的一个强有力的预后指标，特别有助于识别CLL患者的子集，这些患者在伊布替尼治疗下有不同程度的自发性细胞凋亡，从而导致不同的临床结果。根据我们最近的观察，bcl-2拮抗剂，如ABT-199，应合理地与BTK抑制剂联合使用，因为它已经在临床方案中进行，以克服伊布替尼治疗患者的凋亡抵抗，特别是在以较低的bax/bcl-2比率和对伊布替尼治疗反应不佳为特征的CLL亚群中。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://ashpublications.org/blood/article/132/Supplement%201/4397/275850/The-Amount-of-Apoptosis-Predicts-Outcome-in?searchresult=1

  最近的前瞻性随机III期研究，包括一线（1L）慢性淋巴细胞白血病（CLL）的靶向药物，都表明与化疗免疫治疗相比，无进展生存期（PFS）有很大的改善，但对总生存期（OS）没有影响或影响很小。PFS通常是预测非传染性淋巴瘤和CLL的OS的一个很差的指标。   包括伊布替尼和venetoclax（与obinutuzumab联合）在内的1L靶向治疗的临床试验结果可能会引起对化疗免疫疗法（苯达莫司汀-利妥昔单抗和氟达拉滨-环磷酰胺-利妥昔单抗）在CLL治疗中的作用的质疑。然而，1L靶向治疗的高成本限制了其在全球的普及。我们最近发现，第二次治疗的时间（TT2T），而不是第一次治疗的时间（TT1T），是预测滤泡性淋巴瘤患者OS的良好指标。   我们试图测试TT2T与CLL患者的OS相关的假设，并确定是否存在治疗前的变量，以帮助确定哪些患者会从早期使用靶向药物中获益更多，以及哪些患者可以通过有时间限制的、相对经济的化疗免疫治疗来管理。   我们回顾性地确定了1998年1月至2014年12月期间在MSKCC诊断的1974名CLL患者。为了进行这项分析，我们检查了298名有完整数据的CLL/SLL患者的子集，以确定CLL-国际预后指数（CLL-IPI）。这298名拥有完整数据的患者的结果与CLL-IPI队列中的患者相似。TT1T和TT2T分别从疾病诊断时间到第一次和第二次治疗开始计算。每个事件的中位时间是用Kaplan-Meier方法计算的。TT1T、TT2T和OS。构建单变量和多变量序贯逻辑回归模型，以确定需要全身治疗的风险因素（RF）。患者的特征是CLL指导治疗的次数。0 vs 1 vs ≥2次治疗。然后，我们根据确定的RF评估了OS和TT2T，使用对数排名检验来比较结果。   我们确定了298名有完整数据的CLL/SLL患者，以确定CLL-IPI。患者特征见表1。男性居多（1.89:1），28%的患者年龄在65岁以上，中位年龄为61岁（范围为24-87岁），CLL-IPI评分为低和中级至非常高的分别占43.6%（130/298）和56.4%（168/298）。   在6.6年的中位随访中：中位TT1T为6.5年，中位TT2T未达到，中位OS为13.8年。TT2T在预测OS方面优于TT1T。经过单变量和多变量分析，发现有3个临床因素可以独立预测全身治疗的要求。IGHV未突变（OR 5.331，95% CI 3.09 – 9.20，p<0.001），B2M升高（OR 3.70，95% CI 1.40 – 9.77，p=0.008）和Rai分期晚期（OR 11.36，95% CI 1.97 – 65.46，p=0.007）。重叠的95%置信区间允许将这3个RF结合起来，建立一个简单的预后模型，定义为0 vs 1 vs ≥2的3个预测RF。这个模型对TT2T和OS都有预测作用。0 RF的患者有较好的OS（p < 0.001），并且在需要2L治疗前有较长的时间（p < 0.001），图2。   这些数据支持这样的结论：在这组主要接受1L化疗免疫治疗的CLL/SLL患者中，TT2T是OS的替代指标。与2个或更多RF的患者相比，0或1个RF的患者的TT2T和OS明显更长，这表明1L化疗免疫疗法为0和1个RF的患者提供了比2个或更多RF的患者更持久的反应。对于有持久反应的患者，化疗免疫疗法提供了一个有时间限制的策略，在开始2L治疗前有较长的无治疗期。在ALLIANCE A041202、CLL14和iLLUMINATE试验中，1L靶向治疗缺乏OS获益，这支持将靶向治疗推迟到2L。相反，RF≥2的患者的中位TT2T为5.7年，明显短于RF为0-1的患者（中位数未达）。鉴于在这个以化疗为主的群体中，1L疗法对≥2个RF患者的益处有限，因此，评估利用1L靶向疗法是否优于化疗免疫疗法是合适的。目前正在进行额外的分析，以确定这些发现是否能在独立的队列中得到验证。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://ashpublications.org/blood/article/134/Supplement_1/4299/425697/Time-to-Second-Treatment-As-a-Proxy-for-Overall?searchresult=1

  伊布替尼是一种布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，在大多数慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者（pts）中引起部分反应（PR）。然而，完全反应（CR）是罕见的，使用伊布替尼的高风险患者的生存期很短。在1期临床试验中，输注CD19特异性嵌合抗原受体（CAR）修饰的T细胞后进行的淋巴排泄化疗对CLL产生了令人鼓舞的反应，但这些研究中的大多数患者以前没有接受过伊布替尼或失败。   我们用抗CD19的CAR-T细胞治疗18名曾接受过伊布替尼治疗的成人CLL患者，这些细胞是由通过免疫磁选白血病产品获得的确定的CD4+和CD8+T细胞亚群制造的，以CD8+:CD4+CAR+T细胞的最终1:1比例配制，并在淋巴耗竭化疗后以3个剂量水平（2×105、2×106或2×107 CAR-T细胞/kg）中的一个输注。   18名患者(中位年龄60岁;范围40-73),之前接受过5次治疗(范围3-9),包括3名之前异体干细胞移植失败的患者被纳入研究并进行治疗。所有患者在接受含有氟达拉滨和利妥昔单抗的治疗方案后，都出现了难治或复发，所有患者以前都接受过伊布替尼治疗；11人对伊布替尼难治，3人对伊布替尼不耐受，4人对venetoclax难治。12名患者有复杂的核型，11名患者有17p缺失。骨髓中的异常B细胞百分比为77%（范围0.4-96）。所有患者都有髓外疾病，2例有中枢神经系统疾病。淋巴消融化疗包括环磷酰胺（Cy）30-60毫克/公斤x1和氟达拉滨（Flu）25毫克/平方米/天x3天（n=15）；Flu 25毫克/平方米/天x3天单独治疗（n=2）；以及Cy 60毫克/公斤单独治疗（n=1）。为所有患者制造了CAR-T细胞，16/18患者按规定的1:1比例接受了CD4+和CD8+CAR-T细胞。4名患者接受了2×105个，13名接受了2×106个，1名接受了2×107个CAR-T细胞/公斤。   17名患者已经完成了反应和毒性评估。对我们试验中所有接受Cy/Flu和CAR-T细胞治疗的B细胞恶性肿瘤患者的分析表明，最高剂量水平（2×107个CAR-T细胞/kg）对于初始CAR-T细胞输注来说毒性太大，并确定了2×106个CAR-T细胞/kg的最大耐受首剂量。细胞因子释放综合征（CRS）根据Lee等人进行了分级。在单周期的淋巴消退化疗和CAR-T细胞输注后，8例患者出现0-1级，5例为2级，3例为3级，1例为4级CRS。4例患者出现3级神经毒性（NT）。没有观察到5级事件，没有病人被插管，只有1名病人需要加压。三名患者接受了托西珠单抗和地塞米松来治疗CRS和/或NT。四名患者接受了第二周期的淋巴消融化疗和CAR-T细胞治疗，其剂量比第一次输注的剂量高10倍，以治疗顽固疾病。在第二周期治疗后，4名患者中有3名观察到CRS和NT（Gr3）。   最后一次CAR-T细胞输注4周后进行了重新分期。ORR为76%（8例PR和5例CR）。根据淋巴结大小标准（IWCLL 2008），其中2名患者在治疗后PET扫描呈阴性。在伊布替尼难治（n=10）或不耐受的患者（n=3）中，ORR为77%（7例PR和3例CR）。在venetoclax难治性患者中，4人中有2人有反应（PR）。没有接受Cy/Flu淋巴消融的3名患者中只有1名有反应。在第28天，13名接受Cy/Flu淋巴清除术和CAR-T细胞输注²2×106 CAR-T细胞/kg的患者中，有11名（85%）通过流式细胞术完全消除了骨髓疾病；10/13名（77%）患有结节疾病的患者在重新分期时有PR或CR，1名有混合反应，2名有进展性疾病（PD）。   在接受IGH深层测序的4/4名CR患者的骨髓中没有检测到恶性的IGH序列。CR患者血液中CD8+（P=0.006）的峰值百分比较高，但CD4+CAR-T细胞的峰值百分比不高。在一些无反应者中看到了强大的CAR-T细胞扩增，这与结节部位的反应率低于血液相比，表明恶性淋巴结环境中的因素可能抑制了CAR-T细胞的活性。在8.4个月的中位随访中，没有复发或死亡的病人。对于接受Cy/Flu淋巴消融术和≤2 x 106个CAR-T细胞/kg的13名患者，OS为100%。   确定的CD4:CD8比例的CD19 CAR-T细胞在CLL中具有很高的活性，并能在先前伊布替尼失败的预后不佳的患者中诱发高反应率和持久的CRs。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://ashpublications.org/blood/article/128/22/56/100224/CD19-CAR-T-Cells-Are-Highly-Effective-in-Ibrutinib?searchresult=1

  B细胞受体（BCR）介导的信号是慢性淋巴细胞白血病（CLL）发病机制的关键，根据免疫球蛋白重链变异（IGHV）基因的突变状态，CLL大致分为两个主要亚群。进展性疾病的特点是未突变的IGHV基因（U-CLL），而更多的是由突变的IGHV基因（M-CLL）造成的惰性疾病。抗原/自体抗原参与是BCR驱动的CLL细胞生存、疾病进展和抗治疗的关键。   针对这一途径的药物正在彻底改变这种疾病的治疗。然而，这些抑制剂并不是治愈性的，一些患者在BTK或PLCγ2基因突变后或由于尚不清楚的原因而对伊布替尼产生抗性。我们已经证明，IL-4预处理诱导sIgM表达，特别是在IGHV基因未突变的病例中，增强了抗IgM诱导的信号，并损害了依鲁替尼（1μM）和依德拉利西（1μM）抑制BCR介导的信号的能力。以前的报告强调了miR-155（Cui Blood 2014）和miR150（Mraz Blood 2014）通过分别靶向SHIP1（BCR信号的负调控者）和GAB1及FOXP1（BCR信号的正调控者）在CLL细胞中调节BCR信号的作用。   在这项研究中，我们调查了IL-4对这些miRNA表达的影响，并证明IL-4分别增强和抑制了miR155和miR150的表达，但对守门员控制基因RNU6没有影响，证明了IL-4增强BCR信号的机制。此外，由于BCR的参与可以促进CLL细胞的粘附，我们研究了IL-4单独使用和与抗IgM联合使用对整合素表达（如CD49d、CD49e和CD29）和粘附的影响。IL-4预处理增强了CD49d（α4）和CD44的表达，并促进了抗IgM以及PMA介导的CD5\CD19+ CLL细胞对纤维蛋白的粘附。有趣的是，与IL-4在U-CLL中增加更多的sIgM相反，IL-4主要在M-CLL亚群中促进更多的抗IgM诱导的粘附。这表明IL-4在这两个亚群中可能有不同的作用。   鉴于我们的结果，我们假设对IL-4和BCR信号的双重抑制可能会促进患者的更大反应。在2015年ASH会议上，我们展示了Cerdulatinib，一种JAK/SYK双重抑制剂，目前在CLL的II期临床试验中，能够以患者可达到的浓度（Cmin 1μM）抑制IL-4和抗IgM/抗IgD引起的信号。我们现在扩展了这些研究，并表明cerdulatinib治疗可防止IL-4诱导的效应，如增加sIgM的表达和随后的下游信号，并防止CXCR4的下调，而且其程度比特异性JAK3抑制剂tofacitinib更大。此外，cerdulatinib对JAK1/3的抑制也减少了IL-6、IL-10、IL-15、IL-21和IFNγ诱导的信号，这些信号都已被证明在CLL生物学中起作用。更重要的是，cerdulatinib能在基础条件下杀死CLL细胞，特别是在疾病进展的情况下。然而，患者淋巴结内的CLL细胞很可能收到来自BCR、IL-4和可能的CD40L的信号，从而导致促生存蛋白Mcl-1和Bcl-XL的升高，为基础和依鲁替尼或venetoclax诱导的杀伤提供保护。在同时用珠子固定的抗IgM、10ng/ml IL-4和300ng/ml CD40L处理后，cerdulatinib仍能诱导适量的细胞凋亡，但与venetoclax联合使用时，杀伤力会有协同的增加。   这些数据共同提供了证据，证明IL-4如何通过直接调节miRNA的表达来增加BCR信号，但也对粘附性产生了额外的影响，这可能随后使肿瘤细胞留在淋巴结内。抑制JAK可以防止这些影响。因此，这些发现表明，JAK抑制与BCR激酶抑制相结合可能对CLL的治疗有价值。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://ashpublications.org/blood/article/128/22/351/98387/Regulation-of-B-Cell-Receptor-Signalling-By-the?searchresult=1

  靶向疗法正在极大地改变慢性淋巴细胞白血病（CLL）的治疗格局。鉴于CLL靶向药物的新批准和适应症的扩大速度很快，医疗服务提供者（HCPs），特别是那些在社区环境中执业、对CLL经验有限的医疗服务提供者，在做出治疗决定以优化患者的治疗效果方面可能面临挑战。为了帮助医护人员管理CLL患者，我们与CLL专家合作开发并定期更新了一个在线治疗决策支持工具。在此，我们报告了对最近两次CLL工具迭代的数据的分析，以捕捉HCP与CLL专家在实践模式上的差异，以及特定病例的专家建议对HCP治疗决定的影响。   在每次CLL工具迭代中,5位专家对新诊断和复发/难治疾病的数百个不同病例提出了他们的治疗建议。这些独特的病例情景是基于专家们认为对做出治疗决定很重要的病人和疾病因素，包括年龄、体质、细胞遗传学异常、IGHV突变状态和以前的治疗。为了使用该工具，HCPs输入了具体的病人和疾病特征，以及他们对该病人的预期治疗。然后提供5位专家对该特定病例情景的治疗建议，接着是关于专家建议是否会改变他们的治疗计划的调查问题。   HCPs在2017年3月至7月访问了2017年CLL工具，共计753个病例；在2018年10月至2019年7月访问了2018年CLL工具，共计656个病例。我们发现HCPs的预期治疗选择与专家建议之间存在若干差异。对于先前未经治疗的具有del(17p)或TP53突变的CLL，所有5位专家在两次工具迭代中都推荐伊布替尼作为一线治疗，而不考虑任何其他特征。相比之下，在2017年和2018年的工具中，HCPs分别为38%和58%的病例选择了伊布替尼。对于有del(17p)或TP53突变的CLL患者，在使用伊布替尼后出现进展的情况下，专家们为这些病例中的绝大多数推荐了venetoclax与或不使用利妥昔单抗（2017年为93%，2018年为95%）。相比之下，在2017年和2018年的工具中，HCPs计划对59%和72%的病例分别使用基于venetoclax的方案。   在年轻（<65岁）和身体健康的治疗无效CLL患者中，没有del（17p）或TP53突变，IGHV突变状态是专家治疗建议的关键因素。对于IGHV突变的患者，在两次工具迭代中，专家和HCPs都推荐氟达拉滨/环磷酰胺/利妥昔单抗（FCR）用于大多数病例。对于未突变的IGHV患者，专家在2017年和2018年分别为80%和60%的病例推荐了依鲁替尼。在这种情况下，没有一个专家推荐FCR。然而，在2017年的工具中，HCPs在53%的未突变IGHV的输入病例中选择了FCR，在2018年的工具中下降到26%。在没有del(17p)或TP53突变、一线化疗免疫治疗后复发的CLL患者中，专家在2017年和2018年的工具中对79%的病例推荐伊布替尼，而HCPs在这种疾病环境中分别有40%和48%的病例计划使用伊布替尼。总的来说，在打算初始治疗与专家建议不同的HCP中，57%表示他们会改变治疗计划。   我们的分析表明，专家和社区HCP在管理CLL患者的实践模式上有很大的不同。在2017年和2018年的工具迭代中，专家的建议总体上是一致的，而且对大多数病例有共识。在使用该工具的HCP中，超过一半的人表示专家建议会改变他们预定的治疗方案，这表明该在线治疗决策支持工具可以通过使社区实践与专家建议保持一致来帮助优化CLL患者的护理。在这个快速发展的环境中，将对专家和HCP的实践趋势进行详细和最新的分析。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://ashpublications.org/blood/article/134/Supplement_1/4724/428457/Evolution-in-Practice-Patterns-and-Differences?searchresult=1

  CG-806是一种一流的、口服的、非共价的、有效的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK，包括C481S突变）的野生型和所有已知突变型的抑制剂，以及所有形式的FLT3受体酪氨酸激酶和多种致癌信号通路，但具有选择性，通过避免对已知产生毒性的激酶进行脱靶抑制来保护正常细胞。这种抑制激酶的特性是治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）、小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）和某些B细胞恶性肿瘤的关键，这些肿瘤是由失调的BTK驱动的。通过BTK C481S突变可对共价BTK抑制剂（依鲁替尼和其他）产生耐药性，并可能通过其他补偿性激酶信号通路如SYK、SRC、STATs、ERK、AKT、NFĸB和MYC对各种疗法产生难治性。在CLL和B细胞ALL患者的细胞系和原始样本中，CG-806能有效抑制驱动和补偿途径（抑制BTK、FLT3、PDGFRα、SYK、SRC、ERK、STAT5和AKT的磷酸化，降低MYC水平），诱导caspase 3的裂解，有效杀死对依鲁替尼或venetoclax不敏感的细胞，并与venetoclax联合使用时引起增强的细胞杀死。因此，CG-806目前正在CLL/SLL或非霍奇金淋巴瘤（NHLs）患者的I期a/b试验中进行评估。   CG-806在CLL/SLL或非霍奇金淋巴瘤患者中的1期a/b试验（NCT03893682）正在进行，以评估CG-806治疗标准治疗失败、不再有效或不能再安全施用的患者的安全性、耐受性和潜在有效性。起始剂量为150毫克，每天一次，剂量将以150毫克递增，两个最低剂量水平只有1名患者，较高剂量水平至少有3名。一旦达到最大耐受剂量或推荐剂量，将有多达100名患者以推荐剂量加入扩展队列。试验的主要目标是确定CG-806的安全性和耐受性，其剂量为每12小时口服一次，在28天内保持生物活性血浆浓度，并确定CG-806的推荐2期剂量（RP2D），用于未来对晚期CLL/SLL或NHL患者的临床试验。主要的次要目标是使用FDG PET-CT成像评估观察患者是否有任何抗肿瘤活性的证据，并测量药物效应的药效学生物标志物，包括外周白细胞中磷酸BTK水平和选定的mRNA水平，以及CCL3和CCL4的循环水平。   CG-806口服胶囊的起始剂量为150毫克BID，28天为一个周期，给第一个CLL患者服用，这些患者之前在伊布替尼、venetoclax、利妥昔单抗、idelalisib和其他药物治疗中失败。迄今为止（截至2019年7月），在这名已经接受了40多剂CG-806 150mg口服胶囊的首例患者中，没有观察到剂量限制性毒性，在研究中继续用药没有障碍，而且耐受性与CG-806以口服灌胃方式给药时在啮齿动物和狗身上的临床前耐受性发现一致。安全性和耐受性的警惕，以及药代动力学（PK）和药效学分析，将持续到后续周期和剂量水平。   CG-806是一种口服的非共价泛BTK/泛FLT3抑制剂，旨在抑制多种致癌驱动和补偿信号通路，以直接和有效地杀死B细胞癌细胞，包括那些对ibrutinib共价BTK抑制剂和venetoclax Bcl-2抑制剂不敏感的细胞。1a/b期剂量升级/扩展试验正在继续招募和登记R/R CLL/SLL和非霍奇金淋巴瘤患者，最新的安全性、PK和可用生物标志物数据将在会议上公布。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://ashpublications.org/blood/article/134/Supplement_1/5477/425193/A-Phase-1-a-b-Dose-Escalation-Trial-to-Evaluate?searchresult=1

  传统的Sanger测序法的灵敏度有限，只能识别至少10%至20%的等位基因中代表的TP53突变。下一代测序在鉴定小的TP53突变亚克隆（低至1%）方面比Sanger测序更敏感，这些亚克隆发生在相当一部分CLL中，具有与克隆性TP53缺陷同样不利的预后影响，并预示着需要治疗的CLL患者中会出现化疗难治的表型。 然而，考虑到通过下一代测序技术鉴定小的亚克隆突变时存在假阳性的风险，在将这种方法应用于临床之前，应在国际层面上对方法和分析进行标准化和统一。   NOTCH1突变作为CLL患者对利妥昔单抗和ofatumumab耐药性的生物标志物的稳健性，以及obinutuzumab克服这种耐药性的可能性，需要独立的临床验证。   虽然这些观察结果支持BTK和PLCG2突变作为伊布替尼耐药的敏感生物标志物，但即使在没有临床复发线索的CLL患者中也能检测到这种突变，这可能表明伊布替尼耐药的特异性有限。因此，在将BTK和PLCG2突变作为生物标志物，为决定将患者从伊布替尼治疗转向其他选择提供信息之前，需要进行前瞻性调查。   CLL的基因组对该病的临床结果有很大影响，并揭示了重要的分子生物标志物。在临床实践中，预测性生物标志物对临床医生的选择有很大影响，因为它们可以为CLL治疗决策提供信息。目前，最好的例子是TP53基因突变和/或缺失造成的破坏，它与化疗免疫治疗失败有关，并要求用创新药物治疗，包括伊布替尼、伊德拉利西布或venetoclax。IGHV基因的突变状态代表了一个额外的预测性生物标志物，它有助于识别那些可能从FCR化疗免疫治疗中获益最多的患者。目前大多数CLL管理指南都推荐在需要治疗时评估这些生物标志物。其他分子预测指标正在调查中，但它们在临床实践中的应用尚不成熟。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://ashpublications.org/hematology/article/2017/1/329/21128/The-mutational-landscape-of-chronic-lymphocytic?searchresult=1

  肿瘤增殖和凋亡水平的差异解释了CLL的异质性临床过程，反映了遗传差异和主要通过B细胞受体途径的外部信号活动。因此，高动态增殖率和细胞凋亡受损是化疗抵抗和疾病进展的关键机制。如今，伊布替尼已进入临床使用，它是一种强效的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，可以阻断细胞增殖和贩运和venetoclax（ABT-199），一种新型的强效口服抗Bcl-2肽类药物以及它们可能的协同组合，促使我们分析增殖率（Ki67百分比）和凋亡（bax/bcl-2）对CLL预后的真正影响。   我们研究的主要目的是。1）将Ki67和bax/bcl-2与临床和生物学预后因素联系起来；2）根据Ki67和bax/bcl-2确定无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）；3）评估Ki67和bax/bcl-2作为独立的预后因素。因此，我们调查了606名患者，中位年龄66岁（范围33-89），340名男性和266名女性。就诊断时的改良Rai分期而言，220名患者为低期，369名为中期，17名为高期。Ki67是通过流式细胞仪以CD19+CD5+CLL细胞的百分比来评估的，阳性的阈值被设定为>5%（范围0.10-22.7）。另外，bax/bcl-2是通过流式细胞仪计算的，用CLL细胞上bax的平均荧光强度（MFI）除以bcl-2的MFI。阈值被设定为中值>1.5（范围0.27-6.10）。110名患者Ki67+（18.2%），321名患者bax/bcl-2+（53%）。较高的Ki67和较低的bax/bcl-2都与中/高Rai期、β-2微球蛋白（B2M）>2.2 mg/dl和可溶性CD23>70 U/ml显著相关（P<0.0001）。   此外，较高的Ki67和较低的bax/bcl-2在高风险（del11q或del17p）细胞遗传学中占很大比例（P<0.0001）。值得注意的是，较高的Ki67或较低的bax/bcl-2与IGHV未突变状态（P<0.0001）或NOTCH1（P<0.0001和P=0.00003）或TP53突变（P<0.0001和P=0.00001）之间存在强烈的相关性。在临床结果方面，Ki67较高（2% vs 44%，43% vs 83%，12年；P<0.0001）和bax/bcl-2较低（13% vs 57%，58% vs 91%，12年；P<0.0001）的患者的PFS和OS明显缩短。值得注意的是，bax/bcl-2和Ki67显示出协同预后的特性，因为bax/bcl-2>1.5加上Ki67<5%确定了一个在OS方面预后最好的CLL亚群（94% vs 12年时39%；P<0.00001），所以提示细胞凋亡和增殖可能是联合靶向治疗的关键途径。两个不和谐的亚群（bax/bcl-2<1.5/Ki67<5%和bax/bcl-2>1.5/Ki67>5%）显示了中间的结果（12年时分别为67%和63%）。在OS的多变量分析中（593名患者），bax/bcl-2比率（P=0.004）和Ki67（P=0.02）与年龄（P=0.0002）、B2M（P=0.005）、细胞遗传学（P=0.003）、IGHV状态（P=0.0005）和TP53（P=0.0006）一起被证实为独立预后因素。   因此，通过流式细胞仪进行的增殖标志物Ki67和凋亡指数bax/bcl-2都是强有力的预后指标，显示出协同的临床效果。我们的机构正在进行体外CLL细胞的凋亡、增殖和贩运测试ABT-199和伊布替尼的实验（Gattei等人，未发表的数据）。总之，CLL的现代治疗策略应旨在阻止增殖并同时触发细胞凋亡（即伊布替尼和venetoclax），以实现更长的总生存期。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://ashpublications.org/blood/article/126/23/1718/135038/Apoptosis-and-Proliferation-Synergistically?searchresult=1

  自伊布替尼的首次临床试验以来，人们一直认为这种药物需要无限期地持续使用才能发挥疗效。虽然伊布替尼的反应率非常高，缓解也很持久，但CR并不常见，即使是在一线治疗中。在A041202中，中位持续时间近3年后的CR率仅为7%，而且在9个周期的治疗后，只有1%的患者在骨髓中看到最小残留疾病（MRD）的阴性。这表明，需要不间断地继续治疗，以防止疾病进展。停止治疗，如果有效的话，会有很多好处。首先，药物的成本非常高，无治疗间隔期将减轻患者以及医疗系统的一些经济负担。其次，停药将防止与治疗有关的毒性。尽管许多患者对伊布替尼的耐受性很好，而且在最初的临床试验中，有一些患者已经接受了超过8年的连续治疗，但这种药物可能会出现一些重大的并发症，因此如果可行的话，间歇性治疗更有吸引力。这些并发症包括不常见但严重的事件，如心房颤动和出血，以及更常见的较低级别的毒性，这些毒性在持续存在时非常令人烦恼，如关节或肌肉疼痛。此外，人们越来越认识到高血压是伊布替尼的一种并发症，而这对服用伊布替尼的患者的长期心血管健康的影响尚不清楚。   多家机构对伊布替尼的 “真实世界 “分析显示，伊布替尼在临床试验之外的耐受性并不理想，相当一部分患者因毒性而中断治疗。在17个月的中位随访中，41%的患者中断了治疗。在一线治疗的患者中，63%的患者是由于毒性，最常见的是关节痛、心房颤动和皮疹。这些数据进一步强调，为患者确定成功停用伊布替尼的策略是非常有意义的。   目前最有希望的伊布替尼停药策略涉及与口服B细胞淋巴瘤2（BCL2）抑制剂venetoclax联合使用，同时使用或不使用obinutuzumab（分别为伊布替尼/venetoclax[IV]和伊布替尼/venetoclax/obinutuzumab[IVO]）。目前已经进行了两项大型的双联剂2期研究：Bloodwise TAP CLARITY试验在复发CLL中的应用，以及MD Anderson在一线环境中的2期研究。在包括50名患者的CLARITY研究中，治疗12个月后的反应率为100%。MD Anderson试验包括80名患者，其中92%患有高危疾病，定义为IGVH未突变疾病、TP53异常或del（11q22.3）。俄亥俄州立大学在一项1b/2期试验中研究了IVO的三联疗法。12名患者被纳入1b期，然后50名患者被纳入2期（25名复发患者，25名治疗无效患者），患者共接受12个月的治疗。在治疗无效的患者中，92%的患者获得了反应，28%的患者获得了MRD- CR。尽管IV和IVO的反应特别高，但这些试验都没有进行必要的随访，以确定在这种情况下停止治疗是否会成功。因此，这两种方案都不应该在临床试验之外使用。两项NCTN 3期临床试验正在进行中，将确定在一线CLL患者中，IVO联合治疗是否优于IO（A041702用于老年患者，EA9161用于年轻患者）。   在过去20年中，CLL的治疗经历了重大变化，并准备继续发展。最近引入的靶向治疗改变了患者的预后，特别是那些高基因组风险的疾病，而较新的联合研究为持续进展带来了希望。对CLL患者治疗的改进是惊人的，为该疾病以及其他恶性肿瘤的持续突破提供了希望。除了新型药物的开发外，这一成功还得益于参与引入这些新疗法的临床试验的医生和患者的奉献。不过，所有患者的治愈还没有实现，这强调了继续参与这些大型随机临床试验的重要性，这些试验最终决定了最佳的护理标准。这是CLL的一个激动人心的时刻，所有的证据都表明，我们对这种疾病患者的护理将持续改善。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://ashpublications.org/hematology/article/2019/1/476/422632/Treatment-naive-CLL-lessons-from-phase-2-and-phase?searchresult=1