B细胞受体（BCR）介导的信号是慢性淋巴细胞白血病（CLL）发病机制的关键，根据免疫球蛋白重链变异（IGHV）基因的突变状态，CLL大致分为两个主要亚群。进展性疾病的特点是未突变的IGHV基因（U-CLL），而更多的是由突变的IGHV基因（M-CLL）造成的惰性疾病。抗原/自体抗原参与是BCR驱动的CLL细胞生存、疾病进展和抗治疗的关键。
针对这一途径的药物正在彻底改变这种疾病的治疗。然而，这些抑制剂并不是治愈性的，一些患者在BTK或PLCγ2基因突变后或由于尚不清楚的原因而对伊布替尼产生抗性。我们已经证明，IL-4预处理诱导sIgM表达，特别是在IGHV基因未突变的病例中，增强了抗IgM诱导的信号，并损害了依鲁替尼（1μM）和依德拉利西（1μM）抑制BCR介导的信号的能力。以前的报告强调了miR-155（Cui Blood 2014）和miR150（Mraz Blood 2014）通过分别靶向SHIP1（BCR信号的负调控者）和GAB1及FOXP1（BCR信号的正调控者）在CLL细胞中调节BCR信号的作用。
在这项研究中，我们调查了IL-4对这些miRNA表达的影响，并证明IL-4分别增强和抑制了miR155和miR150的表达，但对守门员控制基因RNU6没有影响，证明了IL-4增强BCR信号的机制。此外，由于BCR的参与可以促进CLL细胞的粘附，我们研究了IL-4单独使用和与抗IgM联合使用对整合素表达（如CD49d、CD49e和CD29）和粘附的影响。IL-4预处理增强了CD49d（α4）和CD44的表达，并促进了抗IgM以及PMA介导的CD5\CD19+ CLL细胞对纤维蛋白的粘附。有趣的是，与IL-4在U-CLL中增加更多的sIgM相反，IL-4主要在M-CLL亚群中促进更多的抗IgM诱导的粘附。这表明IL-4在这两个亚群中可能有不同的作用。
鉴于我们的结果，我们假设对IL-4和BCR信号的双重抑制可能会促进患者的更大反应。在2015年ASH会议上，我们展示了Cerdulatinib，一种JAK/SYK双重抑制剂，目前在CLL的II期临床试验中，能够以患者可达到的浓度（Cmin 1μM）抑制IL-4和抗IgM/抗IgD引起的信号。我们现在扩展了这些研究，并表明cerdulatinib治疗可防止IL-4诱导的效应，如增加sIgM的表达和随后的下游信号，并防止CXCR4的下调，而且其程度比特异性JAK3抑制剂tofacitinib更大。此外，cerdulatinib对JAK1/3的抑制也减少了IL-6、IL-10、IL-15、IL-21和IFNγ诱导的信号，这些信号都已被证明在CLL生物学中起作用。更重要的是，cerdulatinib能在基础条件下杀死CLL细胞，特别是在疾病进展的情况下。然而，患者淋巴结内的CLL细胞很可能收到来自BCR、IL-4和可能的CD40L的信号，从而导致促生存蛋白Mcl-1和Bcl-XL的升高，为基础和依鲁替尼或venetoclax诱导的杀伤提供保护。在同时用珠子固定的抗IgM、10ng/ml IL-4和300ng/ml CD40L处理后，cerdulatinib仍能诱导适量的细胞凋亡，但与venetoclax联合使用时，杀伤力会有协同的增加。
这些数据共同提供了证据，证明IL-4如何通过直接调节miRNA的表达来增加BCR信号，但也对粘附性产生了额外的影响，这可能随后使肿瘤细胞留在淋巴结内。抑制JAK可以防止这些影响。因此，这些发现表明，JAK抑制与BCR激酶抑制相结合可能对CLL的治疗有价值。
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