自伊布替尼的首次临床试验以来，人们一直认为这种药物需要无限期地持续使用才能发挥疗效。虽然伊布替尼的反应率非常高，缓解也很持久，但CR并不常见，即使是在一线治疗中。在A041202中，中位持续时间近3年后的CR率仅为7%，而且在9个周期的治疗后，只有1%的患者在骨髓中看到最小残留疾病（MRD）的阴性。这表明，需要不间断地继续治疗，以防止疾病进展。停止治疗，如果有效的话，会有很多好处。首先，药物的成本非常高，无治疗间隔期将减轻患者以及医疗系统的一些经济负担。其次，停药将防止与治疗有关的毒性。尽管许多患者对伊布替尼的耐受性很好，而且在最初的临床试验中，有一些患者已经接受了超过8年的连续治疗，但这种药物可能会出现一些重大的并发症，因此如果可行的话，间歇性治疗更有吸引力。这些并发症包括不常见但严重的事件，如心房颤动和出血，以及更常见的较低级别的毒性，这些毒性在持续存在时非常令人烦恼，如关节或肌肉疼痛。此外，人们越来越认识到高血压是伊布替尼的一种并发症，而这对服用伊布替尼的患者的长期心血管健康的影响尚不清楚。
多家机构对伊布替尼的 “真实世界 “分析显示，伊布替尼在临床试验之外的耐受性并不理想，相当一部分患者因毒性而中断治疗。在17个月的中位随访中，41%的患者中断了治疗。在一线治疗的患者中，63%的患者是由于毒性，最常见的是关节痛、心房颤动和皮疹。这些数据进一步强调，为患者确定成功停用伊布替尼的策略是非常有意义的。
目前最有希望的伊布替尼停药策略涉及与口服B细胞淋巴瘤2（BCL2）抑制剂venetoclax联合使用，同时使用或不使用obinutuzumab（分别为伊布替尼/venetoclax[IV]和伊布替尼/venetoclax/obinutuzumab[IVO]）。目前已经进行了两项大型的双联剂2期研究：Bloodwise TAP CLARITY试验在复发CLL中的应用，以及MD Anderson在一线环境中的2期研究。在包括50名患者的CLARITY研究中，治疗12个月后的反应率为100%。MD Anderson试验包括80名患者，其中92%患有高危疾病，定义为IGVH未突变疾病、TP53异常或del（11q22.3）。俄亥俄州立大学在一项1b/2期试验中研究了IVO的三联疗法。12名患者被纳入1b期，然后50名患者被纳入2期（25名复发患者，25名治疗无效患者），患者共接受12个月的治疗。在治疗无效的患者中，92%的患者获得了反应，28%的患者获得了MRD- CR。尽管IV和IVO的反应特别高，但这些试验都没有进行必要的随访，以确定在这种情况下停止治疗是否会成功。因此，这两种方案都不应该在临床试验之外使用。两项NCTN 3期临床试验正在进行中，将确定在一线CLL患者中，IVO联合治疗是否优于IO（A041702用于老年患者，EA9161用于年轻患者）。
在过去20年中，CLL的治疗经历了重大变化，并准备继续发展。最近引入的靶向治疗改变了患者的预后，特别是那些高基因组风险的疾病，而较新的联合研究为持续进展带来了希望。对CLL患者治疗的改进是惊人的，为该疾病以及其他恶性肿瘤的持续突破提供了希望。除了新型药物的开发外，这一成功还得益于参与引入这些新疗法的临床试验的医生和患者的奉献。不过，所有患者的治愈还没有实现，这强调了继续参与这些大型随机临床试验的重要性，这些试验最终决定了最佳的护理标准。这是CLL的一个激动人心的时刻，所有的证据都表明，我们对这种疾病患者的护理将持续改善。
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