尽管布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂伊布替尼已经改变了CLL患者的管理，获得了减少肿瘤负担和改善无进展生存期（PFS），但它在体外并不诱导大量的细胞凋亡。细胞凋亡的mitchondrial途径失调是CLL细胞病理生理学的标志之一，因此用venetoclax靶向抗凋亡蛋白bcl-2是一种有希望的新治疗策略。此外，伊布替尼增加了对bcl-2的依赖性，增强了CLL对venetoclax的敏感性。因此，治疗前通过bax/bcl-2比率测量的基础细胞凋亡水平可能对测试伊布替尼的敏感性至关重要。
我们研究的主要目的是：i）验证bax/bcl-2比率与其他众所周知的生物和临床预后指标在接受伊布替尼治疗的患者中的相关性；ii）评估bax/bcl-2比率对总反应率（ORR）、PFS和总生存期（OS）的影响；iii）测试bax/bcl-2比率作为一个独立的预后因素。
因此，我们在一次真实的比赛中，对100名患者进行了伊布替尼的疗效评估，这些患者的中位年龄为60岁（38-85岁），既往治疗方案的中位数为2（0-4；14%以前未治疗过）。患者接受420毫克口服伊布替尼，每天一次，直到病情进展或出现不可接受的副作用。伊布替尼的中位随访时间为16个月。ORR为92%[完全反应（CR）：27%，部分反应（PR）：32%，有淋巴细胞的PR（PR-L）：33%]。估计1年的PFS和OS分别为74%和77%。29名患者（29%）因病情进展（n=11）和严重不良事件（n=18）而中止了伊布替尼治疗。6名里氏综合征（RS）患者中的5名有基线del（17p）/TP53突变（M）。有趣的是，一/二线患者（n=38）与后期治疗线（n=55；p=0.022）的PFS明显更好。Bax/bcl-2比率是通过流式细胞仪计算的，即在使用伊布替尼治疗前，外周CLL细胞上的bax平均荧光强度（MFI）除以bcl-2的MFI。阳性的阈值被设定为高于1.5的中值（范围0.38-5.10）。
64名患者的bax/bcl-2比率<1.5（64%）。Bax/bcl-2比率<1.5与ZAP-70>20%（40/64；p=0.005）密切相关，但与CD49d或CD38>30%无关。bax/bcl-2比率<1.5与NOTCH1突变（M）之间只有轻微的明显相关性（25/32；p=0.030）。另一方面，bax/bcl-2比率与del(17)p/TP53 M或IGHV状态或细胞遗传学亚群之间没有发现明显的关联性。在临床结果方面，缺乏反应/进展和PR/PR-L与bax/bcl-2<1.5（p=0.001）和NOTCH1 M（p=0.0005）都有显著相关性，但与del(17)p/TP53 M没有关系。值得注意的是，20/37名del(17)p/TP53 M患者在一/二线治疗（p=0.001）。在bax/bcl-2比率<1.5的患者中观察到明显较短的PFS（24个月时65% vs 92%，p=0.015）。此外，bax/bl-2比率较低的患者显示出明显较短的OS（68% vs 96%，24个月，p=0.006）。在PFS的多变量分析中，只有bax/bcl-2比率<1.5（p=0.030），与NOTCH1 M、TP53 M、治疗线数和年龄一起分析，被证实是一个独立的预后因素。在OS的多变量分析中，bax/bcl-2比率（p=0.016）和治疗线数量（p=0.035）仍有意义。
在我们手中，bax/bcl-2比率是接受伊布替尼治疗的患者的一个强有力的预后指标，特别有助于识别CLL患者的子集，这些患者在伊布替尼治疗下有不同程度的自发性细胞凋亡，从而导致不同的临床结果。根据我们最近的观察，bcl-2拮抗剂，如ABT-199，应合理地与BTK抑制剂联合使用，因为它已经在临床方案中进行，以克服伊布替尼治疗患者的凋亡抵抗，特别是在以较低的bax/bcl-2比率和对伊布替尼治疗反应不佳为特征的CLL亚群中。
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