肿瘤增殖和凋亡水平的差异解释了CLL的异质性临床过程，反映了遗传差异和主要通过B细胞受体途径的外部信号活动。因此，高动态增殖率和细胞凋亡受损是化疗抵抗和疾病进展的关键机制。如今，伊布替尼已进入临床使用，它是一种强效的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，可以阻断细胞增殖和贩运和venetoclax（ABT-199），一种新型的强效口服抗Bcl-2肽类药物以及它们可能的协同组合，促使我们分析增殖率（Ki67百分比）和凋亡（bax/bcl-2）对CLL预后的真正影响。
我们研究的主要目的是。1）将Ki67和bax/bcl-2与临床和生物学预后因素联系起来；2）根据Ki67和bax/bcl-2确定无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）；3）评估Ki67和bax/bcl-2作为独立的预后因素。因此，我们调查了606名患者，中位年龄66岁（范围33-89），340名男性和266名女性。就诊断时的改良Rai分期而言，220名患者为低期，369名为中期，17名为高期。Ki67是通过流式细胞仪以CD19+CD5+CLL细胞的百分比来评估的，阳性的阈值被设定为>5%（范围0.10-22.7）。另外，bax/bcl-2是通过流式细胞仪计算的，用CLL细胞上bax的平均荧光强度（MFI）除以bcl-2的MFI。阈值被设定为中值>1.5（范围0.27-6.10）。110名患者Ki67+（18.2%），321名患者bax/bcl-2+（53%）。较高的Ki67和较低的bax/bcl-2都与中/高Rai期、β-2微球蛋白（B2M）>2.2 mg/dl和可溶性CD23>70 U/ml显著相关（P<0.0001）。
此外，较高的Ki67和较低的bax/bcl-2在高风险（del11q或del17p）细胞遗传学中占很大比例（P<0.0001）。值得注意的是，较高的Ki67或较低的bax/bcl-2与IGHV未突变状态（P<0.0001）或NOTCH1（P<0.0001和P=0.00003）或TP53突变（P<0.0001和P=0.00001）之间存在强烈的相关性。在临床结果方面，Ki67较高（2% vs 44%，43% vs 83%，12年；P<0.0001）和bax/bcl-2较低（13% vs 57%，58% vs 91%，12年；P<0.0001）的患者的PFS和OS明显缩短。值得注意的是，bax/bcl-2和Ki67显示出协同预后的特性，因为bax/bcl-2>1.5加上Ki67<5%确定了一个在OS方面预后最好的CLL亚群（94% vs 12年时39%；P<0.00001），所以提示细胞凋亡和增殖可能是联合靶向治疗的关键途径。两个不和谐的亚群（bax/bcl-2<1.5/Ki67<5%和bax/bcl-2>1.5/Ki67>5%）显示了中间的结果（12年时分别为67%和63%）。在OS的多变量分析中（593名患者），bax/bcl-2比率（P=0.004）和Ki67（P=0.02）与年龄（P=0.0002）、B2M（P=0.005）、细胞遗传学（P=0.003）、IGHV状态（P=0.0005）和TP53（P=0.0006）一起被证实为独立预后因素。
因此，通过流式细胞仪进行的增殖标志物Ki67和凋亡指数bax/bcl-2都是强有力的预后指标，显示出协同的临床效果。我们的机构正在进行体外CLL细胞的凋亡、增殖和贩运测试ABT-199和伊布替尼的实验（Gattei等人，未发表的数据）。总之，CLL的现代治疗策略应旨在阻止增殖并同时触发细胞凋亡（即伊布替尼和venetoclax），以实现更长的总生存期。
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