伊布替尼是一种布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，在大多数慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者（pts）中引起部分反应（PR）。然而，完全反应（CR）是罕见的，使用伊布替尼的高风险患者的生存期很短。在1期临床试验中，输注CD19特异性嵌合抗原受体（CAR）修饰的T细胞后进行的淋巴排泄化疗对CLL产生了令人鼓舞的反应，但这些研究中的大多数患者以前没有接受过伊布替尼或失败。
我们用抗CD19的CAR-T细胞治疗18名曾接受过伊布替尼治疗的成人CLL患者，这些细胞是由通过免疫磁选白血病产品获得的确定的CD4+和CD8+T细胞亚群制造的，以CD8+:CD4+CAR+T细胞的最终1:1比例配制，并在淋巴耗竭化疗后以3个剂量水平（2×105、2×106或2×107 CAR-T细胞/kg）中的一个输注。
18名患者(中位年龄60岁;范围40-73),之前接受过5次治疗(范围3-9),包括3名之前异体干细胞移植失败的患者被纳入研究并进行治疗。所有患者在接受含有氟达拉滨和利妥昔单抗的治疗方案后，都出现了难治或复发，所有患者以前都接受过伊布替尼治疗；11人对伊布替尼难治，3人对伊布替尼不耐受，4人对venetoclax难治。12名患者有复杂的核型，11名患者有17p缺失。骨髓中的异常B细胞百分比为77%（范围0.4-96）。所有患者都有髓外疾病，2例有中枢神经系统疾病。淋巴消融化疗包括环磷酰胺（Cy）30-60毫克/公斤x1和氟达拉滨（Flu）25毫克/平方米/天x3天（n=15）；Flu 25毫克/平方米/天x3天单独治疗（n=2）；以及Cy 60毫克/公斤单独治疗（n=1）。为所有患者制造了CAR-T细胞，16/18患者按规定的1:1比例接受了CD4+和CD8+CAR-T细胞。4名患者接受了2×105个，13名接受了2×106个，1名接受了2×107个CAR-T细胞/公斤。
17名患者已经完成了反应和毒性评估。对我们试验中所有接受Cy/Flu和CAR-T细胞治疗的B细胞恶性肿瘤患者的分析表明，最高剂量水平（2×107个CAR-T细胞/kg）对于初始CAR-T细胞输注来说毒性太大，并确定了2×106个CAR-T细胞/kg的最大耐受首剂量。细胞因子释放综合征（CRS）根据Lee等人进行了分级。在单周期的淋巴消退化疗和CAR-T细胞输注后，8例患者出现0-1级，5例为2级，3例为3级，1例为4级CRS。4例患者出现3级神经毒性（NT）。没有观察到5级事件，没有病人被插管，只有1名病人需要加压。三名患者接受了托西珠单抗和地塞米松来治疗CRS和/或NT。四名患者接受了第二周期的淋巴消融化疗和CAR-T细胞治疗，其剂量比第一次输注的剂量高10倍，以治疗顽固疾病。在第二周期治疗后，4名患者中有3名观察到CRS和NT（Gr3）。
最后一次CAR-T细胞输注4周后进行了重新分期。ORR为76%（8例PR和5例CR）。根据淋巴结大小标准（IWCLL 2008），其中2名患者在治疗后PET扫描呈阴性。在伊布替尼难治（n=10）或不耐受的患者（n=3）中，ORR为77%（7例PR和3例CR）。在venetoclax难治性患者中，4人中有2人有反应（PR）。没有接受Cy/Flu淋巴消融的3名患者中只有1名有反应。在第28天，13名接受Cy/Flu淋巴清除术和CAR-T细胞输注²2×106 CAR-T细胞/kg的患者中，有11名（85%）通过流式细胞术完全消除了骨髓疾病；10/13名（77%）患有结节疾病的患者在重新分期时有PR或CR，1名有混合反应，2名有进展性疾病（PD）。
在接受IGH深层测序的4/4名CR患者的骨髓中没有检测到恶性的IGH序列。CR患者血液中CD8+（P=0.006）的峰值百分比较高，但CD4+CAR-T细胞的峰值百分比不高。在一些无反应者中看到了强大的CAR-T细胞扩增，这与结节部位的反应率低于血液相比，表明恶性淋巴结环境中的因素可能抑制了CAR-T细胞的活性。在8.4个月的中位随访中，没有复发或死亡的病人。对于接受Cy/Flu淋巴消融术和≤2 x 106个CAR-T细胞/kg的13名患者，OS为100%。
确定的CD4:CD8比例的CD19 CAR-T细胞在CLL中具有很高的活性，并能在先前伊布替尼失败的预后不佳的患者中诱发高反应率和持久的CRs。
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