传统的Sanger测序法的灵敏度有限，只能识别至少10%至20%的等位基因中代表的TP53突变。下一代测序在鉴定小的TP53突变亚克隆（低至1%）方面比Sanger测序更敏感，这些亚克隆发生在相当一部分CLL中，具有与克隆性TP53缺陷同样不利的预后影响，并预示着需要治疗的CLL患者中会出现化疗难治的表型。 然而，考虑到通过下一代测序技术鉴定小的亚克隆突变时存在假阳性的风险，在将这种方法应用于临床之前，应在国际层面上对方法和分析进行标准化和统一。
NOTCH1突变作为CLL患者对利妥昔单抗和ofatumumab耐药性的生物标志物的稳健性，以及obinutuzumab克服这种耐药性的可能性，需要独立的临床验证。
虽然这些观察结果支持BTK和PLCG2突变作为伊布替尼耐药的敏感生物标志物，但即使在没有临床复发线索的CLL患者中也能检测到这种突变，这可能表明伊布替尼耐药的特异性有限。因此，在将BTK和PLCG2突变作为生物标志物，为决定将患者从伊布替尼治疗转向其他选择提供信息之前，需要进行前瞻性调查。
CLL的基因组对该病的临床结果有很大影响，并揭示了重要的分子生物标志物。在临床实践中，预测性生物标志物对临床医生的选择有很大影响，因为它们可以为CLL治疗决策提供信息。目前，最好的例子是TP53基因突变和/或缺失造成的破坏，它与化疗免疫治疗失败有关，并要求用创新药物治疗，包括伊布替尼、伊德拉利西布或venetoclax。IGHV基因的突变状态代表了一个额外的预测性生物标志物，它有助于识别那些可能从FCR化疗免疫治疗中获益最多的患者。目前大多数CLL管理指南都推荐在需要治疗时评估这些生物标志物。其他分子预测指标正在调查中，但它们在临床实践中的应用尚不成熟。
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