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  以前的研究显示，急性骨髓性白血病患者如果同时拥有一个名为NPM1的基因的特殊突变，那么在化疗中的缓解率会更高。大约三分之一的白血病患者拥有这种有利的突变，但直到现在，它是如何帮助改善疗效的仍是未知数。

  来自伊利诺伊大学芝加哥分校的科学家们在《JCI洞察》杂志上报告了这种突变如何帮助提高患者对化疗的敏感性。

  NPM1基因所编码的蛋白质会影响另一种叫做FOXM1的蛋白质的位置和活性。FOXM1能激活其他促癌基因，并被发现在癌细胞中升高。FOXM1的存在，特别是高水平的存在，是癌症患者治疗效果恶化和生存率下降的有力预测因素。当NPM1基因发生突变时，FOXM1不能激活其他致癌基因，因此有这种突变的病人往往对化疗反应更好。在没有有益的NPM1突变的患者中，一种针对并使FOXM1丧失能力的药物可能有助于提高化疗的疗效。

  急性骨髓性白血病(AML)是一种骨髓的癌症。在急性髓细胞白血病中，通常会分化成血细胞的干细胞反而不受控制地繁殖，无法发展成成熟的血细胞。AML患者有因无法控制的感染而死亡的高风险，由于缺乏足够数量的携带氧气的红细胞，他们很容易疲劳并得到器官损伤。由于帮助血液凝固的细胞数量少，他们也有危险出血的高风险。众所周知，NPM1基因突变的患者对标准化疗的反应更好，高达80%的患者被治愈，而没有突变的患者只有40%的治愈率。

  在以前的研究中，由分子遗传学副教授Andrei Gartel领导的UIC研究人员发现，NPM蛋白的作用之一是稳定FOXM1并将其保持在细胞核中，在那里它可以激活其他促进癌症的基因。

  Gartel和他的同事确定，当NPM1基因发生突变时，FOXM1就会移出细胞核，进入细胞的细胞质，在那里它不能与DNA相互作用。这可能解释了为什么有这种NPM1突变的病人对化疗的反应要好得多，而且不太可能复发。

  在目前的研究中，Gartel和他的同事进一步探讨了NPM1和FOXM1在AML患者中的关系。

  研究人员分析了通过活体组织取自77名AML患者的骨髓细胞，发现细胞核中FOXM1的存在是个别患者治疗效果不佳的有力预测因素。

  ”UIC医学院临床医学助理教授、论文第一作者Irum Khan博士说：”当我们查看患者的医疗记录时，我们看到那些癌细胞核中存在FOXM1的患者与细胞核中没有FOXM1的患者相比，治疗效果更差，化疗耐药率更高，生存率更低。

  在被设计成过度产生FOXM1的小鼠中，在用阿糖胞苷（一种常用于治疗AML的药物）治疗后，与具有AML和正常FOXM1水平的对照小鼠相比，小鼠有更多的残留疾病。

  ”我们的发现表明，FOXM1的过度表达直接诱发了化疗抗性，这与我们在分析患者的FOXM1水平和他们的治疗结果时看到的情况相符，”Khan说。

  接下来，研究人员证明，他们可以使用一种名为ixazomib的新型口服药物在实验室培养的患者AML细胞中产生治疗反应，这种药物被批准用于治疗另一种名为多发性骨髓瘤的癌症。在目前的论文中，Gartel和他的同事表明，ixazomib部分通过抑制FOXM1而发挥作用。

  当用ixazomib加上用于治疗AML的标准化疗药物（阿糖胞苷和蒽环类药物）治疗患者癌细胞时，与单独的标准化疗相比，细胞显示出更高的死亡率。”Ixazomib在加入标准化疗时产生了协同化疗反应，”Gartel说。”我们相信这是由于ixazomib抑制了FOXM1的活性造成的。”

  ”对于绕过没有这种有益突变的患者经常面临的化疗抗性的新方法，确实存在着未满足的需求，”Khan说。”抑制FOXM1的药物与标准治疗相结合，如ixazomib，应该会带来更好的结果，但最终需要临床试验来证明这一理论。”

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