白血病

  一种代谢酶中的单一氨基酸被替换可能是各种类型癌症的原因。来自德国癌症研究中心和海德堡大学医院的科学家们与拜耳公司合作，现在已经能够开发出一种候选药剂，旨在专门阻断这种改变的酶。在小鼠身上的首次研究已经证明了这种研究性化合物的临床前效果。   许多恶性肿瘤的发展是个别细胞基因改变的结果。这些基因突变往往导致蛋白质的改变，使细胞具有新的、促进生长的特性。这一原则的一个典型例子是与癌症相关的IDH1酶的改变形式，该酶最初在某些恶性脑瘤中被发现。   科学家们已经注意到，异柠檬酸脱氢酶（IDH）1的突变几乎总是发生在该酶的氨基酸链的第132位。这种替换导致一种特定的促进癌症的代谢产物在细胞中积累。健康细胞中非突变的IDH酶不会产生这种代谢产物。”德国癌症研究中心（Deutsches Krebsforschungszentrum, DKFZ）的Stefan Pusch说：”这促使我们想到开发一种抑制132位突变IDH1的药剂。他补充说：”我们的目标是开发一种作用于癌细胞的药物，同时它不会影响具有正常酶的健康细胞”。   在与拜耳公司的研究联盟中，来自DKFZ和拜耳的研究人员共同成功地找到了一种被认为具有高度选择性的物质。这种名为BAY1436032的研究性化合物目前正在进行全面的临床前测试，以检验其安全性和有效性。   到目前为止，IDH1的132突变不仅在各种类型的脑癌（少突胶质细胞瘤、弥漫性星形细胞瘤和一小部分胶质母细胞瘤）中被发现，而且在大约10%的急性骨髓性白血病（AML）以及胆管癌和某些恶性骨瘤中也被发现。在目前发表的两项研究中，海德堡的研究人员现在已经证明了BAY1436032对小鼠的AML和脑肿瘤（星形细胞瘤）的临床前活性。   在BAY1436032的治疗下，被移植了人类星形细胞瘤细胞的小鼠的存活时间明显长于未经治疗的研究员。这种可与食物一起给药的药剂大大降低了癌症中的促癌代谢物水平。安德烈亚斯-冯-迪姆林说：”即使是大剂量，动物也能很好地耐受治疗。”他是DKFZ和海德堡大学医院临床合作部的负责人。”BAY1436032似乎真的专门作用于癌细胞中突变的IDH1″。   该药剂针对AML的测试也很成功。接受过IDH1突变人类白血病细胞的小鼠在接受BAY1436032治疗后，比未接受治疗的动物存活时间更长。此外，它们骨髓中的白血病干细胞也明显减少。   血液肿瘤学家和科学家Alwin Krämer表示：”有证据表明，BAY1436032并不具有细胞毒性，而是可能导致肿瘤细胞成熟为正常的血细胞。”他领导德国癌症研究中心和海德堡大学医院的临床合作单位。领导胶质瘤临床前研究的Von Deimling证实了这一观察。被调查的小鼠的癌细胞失去了危险的干细胞特征，并发展成为正常脑细胞的前体”。   由于已知IDH1的氨基酸位置132有几种不同的突变，研究小组还测试了该研究性化合物对这些突变体的有效性。在生物化学和细胞培养试验中，他们可以证明BAY1436032对所有已知的132位突变体都有效。此外，有迹象表明，BAY1436032可能能够穿过血脑屏障。   在这些有希望的临床前结果之后，目前正在海德堡大学医院的神经科进行首次临床试验。该试验包括胶质瘤和其他证实有IDH1突变的实体瘤患者。其目的是确定BAY1436032的耐受性和适当的剂量。von Deimling说：”这里非常需要创新疗法，因为耐药的星形细胞瘤往往会变成高度侵袭性的肿瘤，无法用目前可用的药物进行有效治疗。”   此外，由Alwin Krämer领导的一项国际临床试验将很快启动，研究BAY1436032对IDH1突变型AML的耐受性和适当剂量。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://medicalxpress.com/news/2017-05-blocking-cancer-specific-mutations-leukemia-brain.html

  阻断属于激酶家族的酶的药物是靶向癌症治疗的最有效药物之一。慕尼黑工业大学德国癌症联盟（DKTK）的科学家们研究了243种激酶抑制剂，它们要么是已获批准的药物，要么已在临床试验中得到测试。根据发表在《科学》上的结果，其中一些可能比以前想象的有更多的应用。   激酶是控制若干细胞功能的关键酶，包括生长和自我毁灭。人类基因组中大约有500种激酶被编码。在癌细胞中，这些酶往往过度活跃，正常的调节机制不再发挥作用。异常细胞可以不受控制地繁殖，不断增长的肿瘤开始形成血管，以维持自身。   使用激酶抑制剂可以成功减缓某些类型癌症的肿瘤生长。目前有350多种激酶抑制剂正在进行临床试验，其中37种已经被批准用于治疗。该项目首席研究员Bernhard Küster解释说：”在许多情况下，单个抑制剂的精确作用模式并不为人所知，许多抑制剂在癌细胞中具有不同的功能目标，因此可能具有比以前认为更广泛的应用范围”。   由科学家、医生和计算机科学家组成的国际团队采取了一种独特的方法，以阐明哪些激酶和细胞信号传导途径是抑制剂的具体目标。在超过6000小时的质谱分析中，研究人员分析了243种临床测试的抑制剂与数百种激酶的相互作用。这些抑制剂的活性是在接近生理条件下进行的。科学家们没有使用基因生产的酶来测试它们，而是分析了白血病、脑瘤和结肠癌细胞对抑制剂的反应的整个细胞内容。通过这种方式，我们更接近肿瘤生物学，可以系统地绘制出分子结合伙伴的光谱。   在这张人类激酶及其抑制剂的整体 “地图 “中，科学家们发现了以前没有与药物联系起来的新目标结构。其中包括激酶MELK，它已被确定为某些类型肺癌预后不佳的生物标志物。Bernhard Küster解释说：”令人惊讶的是，一些测试的抑制剂能够阻断MELK的活性。研究小组还确定了几种MELK-抑制剂复合物的精确分子结构，为开发优化的MELK抑制剂奠定了基础。”   研究人员发现了激酶抑制剂cabozantinib的新用途，该抑制剂目前被用于治疗甲状腺癌。结果显示，卡博赞替尼对一种在急性骨髓性白血病（AML）发病中起作用的激酶也很有效。该药物能够大幅减缓小鼠体内白血病细胞的生长。伯恩哈德-库斯特（Bernhard Küster）说：”由于该药剂已经是一种被批准的药物，我们可以把它直接用于新的临床试验。”   Küster负责协调数据库ProteomicsDB以及DKTK的癌症蛋白质组分析平台的开发，该平台使研究人员能够获得大量的抑制剂数据集。新数据已经在临床界引起了兴奋。慕尼黑工业大学附属医院Klinikum Rechts der Isar的高级医师Florian Bassermann说：”这些信息对具有不寻常基因特征的患者来说特别重要。分子肿瘤委员会现在有了全新的选择，可以为每个病人推荐最适合的疗法”。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://medicalxpress.com/news/2017-12-versatile-cancer-drugs.html

  由加州大学洛杉矶分校生物工程师领导的研究人员开发了一种基于两类细胞结合成一个单元的疗法，它可以帮助加强现有的急性骨髓性白血病的治疗。其中一种细胞是血小板，携带一种攻击癌细胞的药物；另一种是干细胞，引导血小板进入骨髓，骨髓是骨内的海绵状组织，新的血细胞在这里产生，也是白血病的开始。   研究人员发现，当注射到患有急性骨髓性白血病的小鼠体内时，这种综合疗法可以阻止疾病进一步发展。在接受治疗的小鼠中，87.5%的小鼠在注射组合细胞的80天后被治愈。这些小鼠也都对80天后重新注射的白血病细胞有抵抗力。   领导这项研究的加州大学洛杉矶分校塞缪里工程学院生物工程教授Zhen Gu说，该方法可与其他疗法（如化疗和干细胞治疗）配合使用，以提高其有效性。顾说，这种方法必须在人体临床试验中进行测试，然后被批准使用，才能被纳入白血病患者的治疗中。   急性骨髓性白血病是一种始于骨髓的癌症，影响白细胞的前体干细胞，白细胞是免疫系统的关键部分。这种癌症可以扩散到血液和身体的其他部位。在免疫系统受损的情况下，这种类型的白血病患者可能会死于其他疾病的并发症。   作为白血病的治疗方法，化疗本身只有适度的效果。根据美国癌症协会的数据，大约三分之一的患者在化疗后未能进入缓解期。而且，在最初获得缓解的患者中，约有一半人可能会复发–通常是在治疗后两年内复发–通常是因为一些癌细胞可以在骨髓中避难，而化疗无法到达那里。   加州大学洛杉矶分校领导的研究旨在通过设计一种将药物直接送入骨髓的方法来解决这一问题。他们的方法被称为 “细胞组合药物输送”，是第一个将两种不同的细胞联系在一起用于治疗的方法。   在组合细胞中，血小板被用来输送被称为检查点抑制剂的免疫治疗药物（加州大学洛杉矶分校的研究人员使用了一种被称为aPD-1抗体的药物），该药物寻找癌细胞并中和其防御。一旦发生这种情况，身体的免疫系统就能 “看到 “并摧毁癌细胞。   ”细胞组合的这一部分就像一辆送货车，”Gu说。”我们可以在血小板的细胞表面包装药物或免疫系统增强剂，并让它们被激活，一旦在体内的目标部位卸货。   双细胞组合的第二个元素是造血干细胞。造血干细胞，或称血液干细胞，可以通过特定的化学信号找到它们进入骨髓的途径–这对研究来说是一种重要的能力，因为癌细胞可能位于身体的任何地方。   该论文的主要作者、Gu的研究小组的前博士生Quanyin Hu说：”造血干细胞就像一个通往骨髓的归宿信号。”一旦干细胞引导组合细胞进入骨髓，血小板就能被激活。它们在骨髓内释放免疫疗法的货物，以促进身体自身的防御系统，在这种情况下是T细胞，以杀死白血病细胞。”   研究人员计划继续研究这种方法，作为白血病和其他疾病的潜在疗法。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://medicalxpress.com/news/2018-10-delivery-drugs-cancer-cells-bone.html

  有时整体大于部分之和。冷泉港实验室的研究人员发现，两个已经单独有害的细胞突变会加强彼此的影响，促使致命的血癌急性骨髓性白血病（AML）的发展。CSHL教授Adrian Krainer和他的实验室，以及纪念斯隆-凯特琳癌症中心的Omar Abdel-Wahab，详细说明了基因IDH2和SRSF2的突变是如何成为导致AML的意外犯罪伙伴。   具体来说，IDH2突变的存在会加强SRSF2突变造成的错误，阻止骨髓中的细胞成熟为AML患者克服疾病所需的红细胞和白细胞。该团队现在正在探索快速关闭这种合作的方法，创造一种治疗血癌的强大手段。   血液肿瘤学家Abdel-Wahab说：”这一切都始于我们查看癌症基因组图谱中的患者数据，看到致命的AML病例一次又一次地同时具有这些突变。”在这项研究之前，这两种突变之间唯一已知的相似之处是它们参与了癌症的前期症状。但在许多情况下，症状的原因并不是癌症本身的原因。Krainer说：”仅仅因为你在生病的病人的细胞中]看到一个突变，并不真正表明它直接导致了疾病。”   为了确定IDH2和SRSF2突变是否确实在AML中起作用，Abdel-Wahab与Krainer的实验室联合起来。该团队在最近发表于《自然》杂志的一篇论文中详细介绍了他们的发现。   研究人员知道，这两个突变中的一个，即SRSF2基因，会导致一个叫做RNA剪接的关键过程出现错误。拼接将来自DNA的信息（称为RNA）转换为细胞的可读指令。这一过程中的错误可能导致严重的细胞功能障碍。   研究人员最初并不认为由SRSF2驱动的剪接缺陷与AML有关，因为DNA测试显示这种突变只存在于1%的AML患者中。专门研究RNA剪接的Krainer实验室发现，这个问题实际上要普遍得多，在AML患者中大约有11%的时间出现。   Krainer实验室的博士后研究人员Kuan-Ting Lin通过搜索RNA中SRSF2突变的迹象发现了这一点。他的搜索可以被比喻为在基因的实际工作场所（RNA）中寻找SRSF2的指纹，而不是简单地搜索整个办公区（DNA）。Krainer说：”林博士非常有耐心，他看了大量的数据，发现了明显的模式，并在那些对所有人来说都不明显的事物之间建立了联系。”   Abdel-Wahab实验室的进一步实验显示，已确定的SRSF2剪接错误的严重性可因第二个突变IDH2的存在而增强，从而导致更多的血细胞缺陷。Krainer说：”所以在某些方面，这两个基因，当有缺陷时，是合作的。”现在我们确实知道这种相互依存关系，我们可能会找到我们可以干预的点。” 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://medicalxpress.com/news/2019-10-mutant-cells-team-deadlier-blood.html

  被认为是 “基因组的守护者”，TP53是癌症中最常见的突变基因。TP53的正常功能是检测DNA损伤并防止细胞将这种损伤传给子细胞。当TP53发生突变时，由该基因制成的蛋白质，即p53，就不能再发挥这种保护功能，结果可能是癌症。在许多癌症类型中，TP53的突变与恶化的结果有关，如疾病复发和生存期缩短。   与我们所有的基因一样，TP53在我们的细胞中也存在副本。一个副本来自我们的母亲，另一个来自我们的父亲。到目前为止，还不清楚是否需要在TP53的一个或两个副本中发生突变来影响癌症的结果。纪念斯隆-凯特琳医院的研究人员领导的一项新研究明确回答了这一问题，这种血癌被称为骨髓增生异常综合征（MDS），是急性骨髓性白血病的前兆。   分子遗传学家Elli Papaemmanuil说：”我们的研究是第一个评估拥有一个和两个TP53功能障碍拷贝对癌症结果的影响，”他是MSK流行病学和生物统计学部门的成员，也是这项研究的首席科学家，研究报告于8月3日发表在《自然医学》杂志上。”从我们的结果来看，很明显，你需要失去两个拷贝的功能，才能看到MDS中基因组不稳定的证据和高风险的临床表型。”   她说，这对癌症诊断和治疗的影响是直接和深刻的。   该研究分析了来自世界各地医院正在接受治疗的4444名MDS患者的遗传和临床数据。来自12个国家25个中心的研究人员参与了这项研究，这项研究是在国际MDS预后工作组的支持下进行的，该工作组的目标是为这种疾病的治疗制定新的国际指南。研究结果利用京都大学小川清史团队领导的日本MDS工作组的数据进行了独立验证。   斯坦福大学MDS中心主任、国家综合癌症网络MDS实践指南小组主席Peter Greenberg说：”目前，现有的MDS指南在评估一个人的预后或确定这种疾病的适当治疗时，没有考虑TP53和其他获得性突变等基因组数据”，他也是这项研究的共同作者。”这需要改变”。   使用新的计算方法，研究人员发现大约三分之一的MDS患者只有一个TP53的突变拷贝。这些患者的结果与没有TP53突变的患者相似–对治疗反应良好，疾病进展率低，生存率更高。另一方面，三分之二的患者有两个TP53突变拷贝，他们的结果要差得多，包括耐药性疾病、快速的疾病进展和低总生存率。事实上，研究人员发现，TP53突变状态–零、一个或两个基因突变拷贝–是预测结果的最重要变量。   Papaemmanuil博士说：”我们的发现对MDS患者具有直接的临床意义。”今后，所有MDS患者在诊断时都应评估其TP53状态。”至于为什么需要两次 “击中 “TP53才能看到对癌症结果的影响，该研究的第一作者、Papaemmanuil实验室的博士后科学家Elsa Bernard推测，一个正常的拷贝就足以提供足够的保护，防止DNA损伤。这可以解释为什么只有一个突变拷贝与基因组不稳定或比拥有两个正常拷贝更差的生存率没有关系。   鉴于TP53突变在癌症中的频率，这些结果为研究一个与两个突变对其他癌症的影响提供了理由。它们还揭示了专门针对这些分子差异而设计的临床试验的必要性。Papaemmanuil博士说：”随着在癌症诊断时越来越多地采用分子分析，我们需要大型的、基于证据的研究来告知如何将这些分子发现转化为最佳治疗策略。” 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://medicalxpress.com/news/2020-08-large-international-impact-tp53-gene.html

  近90%患有高度侵略性的急性淋巴细胞白血病(ALL)的儿童和成人在接受了一种新型的、个性化的细胞疗法后没有显示出癌症的迹象，这种疗法可以重新规划病人的免疫系统。在攻击白血病的生物工程T细胞的试点研究中，27名患者中有24名（89%）在治疗后28天内出现完全反应。总共有27名患者接受了这种治疗，其中22名儿童在费城儿童医院接受治疗，5名成人在宾夕法尼亚大学医院接受治疗。   费城儿童医院的儿科肿瘤学家、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的儿科教授Stephan A. Grupp博士今天在新奥尔良举行的美国血液学会(ASH)年会上，在新闻节目中介绍了这项针对儿童和成人ALL患者的免疫疗法临床试验的结果和随访结果。   ”我们的结果是另一个重要的里程碑,证明了这种细胞疗法对没有其他治疗选择的患者的潜力, “研究作者格鲁普说。”我们也非常兴奋，这种方法在骨髓移植后复发的患者身上发挥了作用，并且是安全的”。所有患者都有高危ALL，在初始治疗后复发或从一开始就抵制这种治疗。患者接受了被称为CTL019细胞的生物工程 “猎手 “T细胞。   第一个接受这种治疗的儿童，8岁的艾米丽-怀特黑德，自2012年4月接受T细胞治疗以来，一直没有患上癌症，并继续享受典型的童年活动，如上学和与她的狗露西玩耍。自从她的医生在2012年12月的ASH会议上宣布了戏剧性的发现后，艾米丽就出现在了新闻报道的显眼位置。   在后续评估中，研究人员报告说，在24名完全反应的患者中，有6人复发。因此，在治疗后2.6个月的中位随访中，24名儿科和成人患者中有18人持续完全反应。   作为一种相对较新的癌症治疗方法，这种类型的免疫疗法依赖于T细胞，即人体免疫系统的主力军。由于B细胞在特定的白血病（如ALL）中成为癌细胞，CTL019细胞作为癌症猎手发挥作用，杀死通常逃避常规T细胞监控的白血病细胞。研究人员首先提取患者自身的T细胞，并在宾大的细胞和疫苗生产设施中对其进行基因改造，以创造CTL019细胞。生物工程技术被用来将每个病人的T细胞重新编程为嵌合抗原受体细胞-CTL019细胞-定制设计为与一种叫做CD19的蛋白质结合，这种蛋白质只存在于B细胞的表面。然后，这些细胞被送回患者体内，在那里它们增殖，然后消灭B细胞。此外，它们持续存在于血液循环中，有助于防止癌症复发。   目前的研究反映了格鲁普和宾夕法尼亚大学医学院的科学家之间正在进行的合作，他们最初开发了这种个性化的细胞疗法，作为CLL（另一种B细胞白血病）成年患者的治疗方法。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://medicalxpress.com/news/2013-12-cell-immunotherapy-results-children-adults.html

  93%的复发/难治性急性淋巴细胞白血病(ALL)儿童患者(59人中的55人)在接受了一种由自身免疫细胞制成的研究性疗法后，病情得到了缓解，18名患者的病情持续一年以上，9名患者的病情持续两年以上。在同一疗法的新用途中,即CTL019,超过一半的非霍奇金淋巴瘤(NHL)患者(28人中的15人)也对输注这种个性化的细胞疗法有反应。   宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院和费城儿童医院的研究人员进行的这两项临床试验的结果，将在美国血液学会(ASH)第57届年会上公布。这些结果扩大了宾大在嵌合抗原受体(CAR)疗法方面的工作，建立在对慢性淋巴细胞白血病患者的初步研究基础上，可以追溯到2010年宾大第一个CTL019临床试验的开始。   宾夕法尼亚州佩雷尔曼医学院Yetta Deitch Novotny儿科教授、费城儿童医院癌症免疫治疗前沿项目主任Stephan Grupp博士说：”随着我们在这项试验中治疗的每个孩子，我们对CTL019帮助那些无法用常规疗法控制的癌症患者的潜力有了更多了解。”我们看到的反应率和持久性是前所未有的，让我们希望个性化的细胞疗法将成为长期控制这种棘手癌症的有力关键。”   格鲁普将介绍59名复发/难治性ALL儿童输注CTL019细胞的试验结果，其中55人（93%）完全缓解，一年总生存率为79%。6个月的无复发生存率为76%，1年为55%。在12个月的中位随访中,34名患者仍处于完全缓解状态,其中6名患者接受了额外的治疗,如干细胞移植。在20名复发的患者中,有3人在接受额外治疗后病情复发,13名患者的癌症恢复了CD19阴性细胞,这些细胞不适合用CTL019作靶标。   宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心和佩雷尔曼医学院的副教授斯蒂芬-舒斯特说：”免疫疗法领域在过去几年中提供了一系列有前途的新研究疗法，我们在这项试验中的早期结果为个性化细胞疗法对NHL患者的作用提供了越来越多的证据。”   这种研究性疗法CTL019开始于每个病人自己的T细胞，通过类似透析的程序收集。然后，这些细胞在实验室中被重新编程，以寻找并可能杀死患者体内的癌细胞。在病人接受淋巴净化化疗后，他们接受新设计的细胞的输注。改良后的T细胞含有一种被称为嵌合抗原受体(CAR)的抗体样蛋白，它被设计为针对B细胞表面的CD19蛋白，包括作为ALL和NHL特征的癌性B细胞。改良后的 “猎人 “细胞随后被输回患者体内，在那里繁殖并被认为能攻击癌细胞。CAR中的一个信号域促进了改良细胞的快速繁殖，测试显示，患者每接受一个工程细胞，就能增长到超过1万个新细胞。   宾夕法尼亚大学目前正在进行其他利用CAR技术的临床试验，以治疗慢性淋巴细胞白血病、多发性骨髓瘤、间皮瘤和卵巢癌、胰腺癌和脑癌。由于CTL019是一种研究性疗法，其安全性和疗效尚未确定。只有通过仔细控制和监测的临床试验，才能获得研究性疗法的机会。这些试验旨在更好地了解该疗法的潜在益处和风险。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://medicalxpress.com/news/2015-12-high-response-long-term-remissions-penn.html