被认为是 “基因组的守护者”，TP53是癌症中最常见的突变基因。TP53的正常功能是检测DNA损伤并防止细胞将这种损伤传给子细胞。当TP53发生突变时，由该基因制成的蛋白质，即p53，就不能再发挥这种保护功能，结果可能是癌症。在许多癌症类型中，TP53的突变与恶化的结果有关，如疾病复发和生存期缩短。
与我们所有的基因一样，TP53在我们的细胞中也存在副本。一个副本来自我们的母亲，另一个来自我们的父亲。到目前为止，还不清楚是否需要在TP53的一个或两个副本中发生突变来影响癌症的结果。纪念斯隆-凯特琳医院的研究人员领导的一项新研究明确回答了这一问题，这种血癌被称为骨髓增生异常综合征（MDS），是急性骨髓性白血病的前兆。
分子遗传学家Elli Papaemmanuil说：”我们的研究是第一个评估拥有一个和两个TP53功能障碍拷贝对癌症结果的影响，”他是MSK流行病学和生物统计学部门的成员，也是这项研究的首席科学家，研究报告于8月3日发表在《自然医学》杂志上。”从我们的结果来看，很明显，你需要失去两个拷贝的功能，才能看到MDS中基因组不稳定的证据和高风险的临床表型。”
她说，这对癌症诊断和治疗的影响是直接和深刻的。
该研究分析了来自世界各地医院正在接受治疗的4444名MDS患者的遗传和临床数据。来自12个国家25个中心的研究人员参与了这项研究，这项研究是在国际MDS预后工作组的支持下进行的，该工作组的目标是为这种疾病的治疗制定新的国际指南。研究结果利用京都大学小川清史团队领导的日本MDS工作组的数据进行了独立验证。
斯坦福大学MDS中心主任、国家综合癌症网络MDS实践指南小组主席Peter Greenberg说：”目前，现有的MDS指南在评估一个人的预后或确定这种疾病的适当治疗时，没有考虑TP53和其他获得性突变等基因组数据”，他也是这项研究的共同作者。”这需要改变”。
使用新的计算方法，研究人员发现大约三分之一的MDS患者只有一个TP53的突变拷贝。这些患者的结果与没有TP53突变的患者相似–对治疗反应良好，疾病进展率低，生存率更高。另一方面，三分之二的患者有两个TP53突变拷贝，他们的结果要差得多，包括耐药性疾病、快速的疾病进展和低总生存率。事实上，研究人员发现，TP53突变状态–零、一个或两个基因突变拷贝–是预测结果的最重要变量。
Papaemmanuil博士说：”我们的发现对MDS患者具有直接的临床意义。”今后，所有MDS患者在诊断时都应评估其TP53状态。”至于为什么需要两次 “击中 “TP53才能看到对癌症结果的影响，该研究的第一作者、Papaemmanuil实验室的博士后科学家Elsa Bernard推测，一个正常的拷贝就足以提供足够的保护，防止DNA损伤。这可以解释为什么只有一个突变拷贝与基因组不稳定或比拥有两个正常拷贝更差的生存率没有关系。
鉴于TP53突变在癌症中的频率，这些结果为研究一个与两个突变对其他癌症的影响提供了理由。它们还揭示了专门针对这些分子差异而设计的临床试验的必要性。Papaemmanuil博士说：”随着在癌症诊断时越来越多地采用分子分析，我们需要大型的、基于证据的研究来告知如何将这些分子发现转化为最佳治疗策略。”
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