内在细胞凋亡途径经常通过抗细胞凋亡蛋白在不同形式的癌症，特别是血液系统恶性肿瘤中的过度表达而失调。事实上，几十年前 BCL2 被证明是淋巴白血病的致癌基因 [127]。因此，总体上针对该途径，尤其是 BCL2，代表了癌症化疗的合理策略。然而，最初尝试禁用 BCL2，例如，用反义寡核苷酸失败，很可能是由于可用药物的不利药代动力学特性和 BCL2 半衰期长。虽然 navitoclax(一种对 BCL2、BCLXL、BCLW 具有高亲和力的多 BCL2 家族蛋白抑制剂)的开发代表了一种替代方法，但由于针对 BCLXL 的靶向活性导致的血小板减少症使其成为造血系统恶性肿瘤的次优策略。另一方面，选择性抑制 BCL2 的 venetoclax 在保持临床疗效的同时克服了这个问题，导致 CLL 和 AML 的批准以及其他癌症的有希望的早期结果。
然而，与基本上所有其他靶向药物的情况一样，venetoclax 单一疗法可能不足以最大化治疗活性，并且耐药性的预先存在或发展总是伴随而来。虽然预测维奈托克在个体患者中的活性的检测方法的发展，例如 BH3 分析 [128,129] 代表了一个进步，但内在或获得性耐药性的相关问题仍然必须得到解决。尽管 BH3 分析可能有助于预测体外或短期反应，但对抗凋亡蛋白的依赖代表了一个动态过程，并且在用特定抑制剂治疗后会发生变化 [130]。目前，能够预测对联合疗法的长期反应的策略仍有待确定。
尽管存在这些挑战，但通过合理组合新型药物来克服或预防耐药性的出现并提高血液系统恶性肿瘤对 venetoclax 的反应率的策略是一种非常有吸引力的方法。例如，在 AML 的情况下，venetoclax 单药治疗实现了适度的 CR 率(例如，低于 10%)，但当根据抗白血病协同作用的临床前证据与 DNMT1 抑制剂联合使用时，反应得到改善约三分之二的患者。值得注意的是，venetoclax 相对安全的毒性特征为寻求其他分子合理的方法提供了动力。正如所讨论的，多种药物可与 venetoclax 协同作用以诱导恶性造血细胞的细胞死亡。其中许多直接或间接地使补偿 BCL2 功能丧失的蛋白质(例如 MCL1 或 BCLXL)失效。然而，其他药物(例如 DNMT1 抑制剂)可能通过不相关的机制(例如诱导氧化还原状态的扰动)与 venetoclax 发生类似的相互作用。未来其他新药也可能与维奈托克显示出有益的相互作用。在这种情况下，IDH 抑制剂最近在 IDH 突变型 AML 中显示出显着的活性 [131]。此外，临床前研究表明，IDH 突变白血病细胞可能特别依赖 BCL2 存活 [132]。这些发现为在 IDH 突变型 AML 患者中联合使用这些药物的概念提供了强有力的理由。鉴于 venetoclax 单独(例如，在 CLL 中)或联合(例如，在 AML 中与 DNMT1 拮抗剂一起使用)获得批准，很可能在未来几年内对含有 venetoclax 的联合方案进行深入研究。
本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7529910/
简体中文