venetoclax

鉴定非 t(11;14) 多发性骨髓瘤中 Venetoclax 的新型药物敏感性生物标志物 Neuregulin-2

  多发性骨髓瘤（MM）是一种浆细胞来源的恶性血液病癌症。然而，有/无t(11;14)的MM存在着巨大的治疗venetoclax反应差距。   为了探索MM患者的临床和遗传特征，我们根据t(11;14)易位状态将患者分为两组。本次分析共纳入110例患者，其中28例有t(11;14)易位，其中24例为MM患者，4例为烟熏骨髓瘤（SMM）患者。与那些t(11;14)对应的患者相比，没有t(11;14)的患者有更高的早期/后期复发比例、双倍/三倍命中风险、更高的突变数以及更多的超核型和其他染色体改变。Circos图分析表明，除了IGH缺失、13q缺失、t(6;14)和t(4;14)之外，t(11;14)与大多数细胞遗传学改变之间存在相关性。具体来说，t(11;14)和Cyclin D之间的紧密联系也与其他报告一致。利用曲线下面积（AUC）的归一化数据，我们进一步分析了有/无t(11;14)患者的药物敏感性，在76种药物中，有6种被确定为有明显差异。与非t(11;14)患者相比，t(11;14)患者对venetoclax明显更敏感，因为较低的AUC表明。然而，两组之间没有发现其他潜在骨髓瘤药物的AUC有显著差异。   为了确定与venetoclax敏感性相关的关键基因，我们筛选出差异表达基因（DEGs），并如前所述应用加权基因共表达网络分析。我们将临床表型与重要模块相结合，根据基因模块成员数>0.5和基因重要性>0.3的阈值，筛选出关键基因。确定了五个模块，其中棕色和黄色模块与AUC表现出明显的负相关，相关度分别为-0.4和-0.31（P=0.01和0.07）。此外，我们详细分析了这两个模块，最终筛选出29个与venetoclax敏感性相关的关键基因，这些基因在Metascape对免疫效应过程途径的调控中被富集，表明这些患者的免疫功能失调。   为了确定受venetoclax影响的关键分子，我们分析了两组之间的DUGs，按AUC中位数值划分。在高AUC组（即对venetoclax的低敏感性）组中，总共有143个基因明显上调，38个基因下调。接下来，我们系统地分析了棕色模块、venetoclax的AUC和t（11；14）的DEGs。值得注意的是，只有NRG2被确认参与了所有这三个方面。NRG2呈现出对venetoclax的高敏感性，也被证实在非t(11;14)患者中表达得更多。   此外，我们可以观察到NRG2的表达随着骨髓瘤的进展而增加的趋势，尤其是在MM的疾病阶段（P=0.0245）与sMM相比表达明显更高。此外，与大多数血液学恶性肿瘤相比，NRG2在骨髓瘤中的表达相当高，而在急性髓细胞白血病中的表达极低，这可能与它对venetoclax的反应性更好相对应。NRG2在非t(11;14)MM细胞如NCIH929、U266B1和MM.1S中的表达远远高于KMS12。   BCL-2的表达是venetoclax敏感性的一个重要生物标志物。我们发现NRG2和BCL-2在非t(11;14)MM患者中有很强的正相关（R 2=0.5016，P<0.001），而在t(11;14)患者中没有相关性（R 2=0.08789，P=0.3034）。基于这些结果，我们想知道NRG2在非t（11；14）MM中的高表达是否与venetoclax的耐药性有关。为了验证我们的假设，我们通过慢病毒介导的shRNA感染在MM.1S细胞中敲除了NRG2。用嘌呤霉素或BFP筛选出有效的细胞，并通过qPCR检查敲除效率，如前所述。我们发现，在转染NRG2 shRNA的MM.1S细胞中，venetoclax的IC50远低于转染scramble shRNA的细胞，这表明在非t（11;14）MM中，NRG2敲除后对venetoclax的敏感性增加。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://ashpublications.org/blood/article/138/Supplement%201/459/478219/Identification-of-a-Novel-Drug-Sensitivity?searchresult=1

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Venetoclax 加 LDAC 治疗不适合强化化疗的新诊断 AML：一项 3 期随机安慰剂对照试验

　　为了评估 venetoclax 与 LDAC 的联合应用，进行了一项涉及 25 个国家的多国随机安慰剂对照 3 期研究，以 2:1 的比例将患者分配到 venetoclax 加 LDAC 或安慰剂加 LDAC 治疗。添加维奈托克后观察到死亡风险降低了 25%，表明维奈托克联合 LDAC 与中位 OS(7.2 个月与 4.1 个月)有临床意义的改善相关。尽管有这一发现，但在计划分析时并未达到主要终点(HR，0.75;95% CI，0.52-1.07;P = .11)。据观察，随机组之间基线特征(继发性 AML、既往血液系统疾病相关的继发性 AML 和较差的细胞遗传学风险)的一些不平衡，以及在中位 OS 时间之前增加的 venetoclax 组的行政审查，可能已经影响分析。为了评估不平衡对基线特征的影响，进行了事后多变量 Cox 比例风险分析;该分析表明，在控制那些基线预后因素(AML 类型、细胞遗传学风险、ECOG 体能状态和年龄)时，venetoclax 比安慰剂在 OS 中增加了显着的临床益处。关于大量行政审查的患者，试验招募在预先计划的 OS 分析前 3.4 个月仍在进行，并且在分析时仍然活着的患者的行政审查在 venetoclax 加 LDAC 组中比在安慰剂加LDAC 组(前 阅读更多…

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增强血液系统恶性肿瘤中的 venetoclax 活性

　　内在细胞凋亡途径经常通过抗细胞凋亡蛋白在不同形式的癌症，特别是血液系统恶性肿瘤中的过度表达而失调。事实上，几十年前 BCL2 被证明是淋巴白血病的致癌基因 [127]。因此，总体上针对该途径，尤其是 BCL2，代表了癌症化疗的合理策略。然而，最初尝试禁用 BCL2，例如，用反义寡核苷酸失败，很可能是由于可用药物的不利药代动力学特性和 BCL2 半衰期长。虽然 navitoclax(一种对 BCL2、BCLXL、BCLW 具有高亲和力的多 BCL2 家族蛋白抑制剂)的开发代表了一种替代方法，但由于针对 BCLXL 的靶向活性导致的血小板减少症使其成为造血系统恶性肿瘤的次优策略。另一方面，选择性抑制 BCL2 的 venetoclax 在保持临床疗效的同时克服了这个问题，导致 CLL 和 AML 的批准以及其他癌症的有希望的早期结果。 　　然而，与基本上所有其他靶向药物的情况一样，venetoclax 单一疗法可能不足以最大化治疗活性，并且耐药性的预先存在或发展总是伴随而来。虽然预测维奈托克在个体患者中的活性的检测方法的发展，例如 BH3 分析 [128,129] 代表了一个进步，但内在或获得性耐药性的相关问题仍然必须得到解决。尽管 BH3 分析可能有助于预测体外或短期反应，但对抗凋亡蛋白的依赖代表了一个动态过程，并且在用特定抑制剂治疗后会发生变化 [130]。目前，能够预测对联合疗法的长期反应的策略仍有待确定。 　　尽管存在这些挑战，但通过合理组合新型药物来克服或预防耐药性的出现并提高血液系统恶性肿瘤对 venetoclax 的反应率的策略是一种非常有吸引力的方法。例如，在 AML 的情况下，venetoclax 单药治疗实​​现了适度的 CR 率(例如，低于 10%)，但当根据抗白血病协同作用的临床前证据与 DNMT1 抑制剂联合使用时，反应得到改善约三分之二的患者。值得注意的是，venetoclax 相对安全的毒性特征为寻求其他分子合理的方法提供了动力。正如所讨论的，多种药物可与 venetoclax 协同作用以诱导恶性造血细胞的细胞死亡。其中许多直接或间接地使补偿 BCL2 功能丧失的蛋白质(例如 MCL1 或 阅读更多…

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高内涵筛选确定了可克服活化 CLL 细胞中维奈托克耐药性的激酶抑制剂

　　不同细胞环境中不同水平的 Bcl-2 家族蛋白可能有助于解释未刺激和刺激的 CLL 细胞对 venetoclax 的不同反应。我们提出，凋亡应激信号是白血病转化的必然结果，并导致促凋亡 BH3 蛋白的激活，因此必须存在足够的抗凋亡 Bcl-2 家族蛋白以防止细胞凋亡，这种情况称为“引发”。51 循环 CLL细胞似乎主要依赖 BCL-2 本身来生存。因此，venetoclax 从预加载的 Bcl-2 中置换活性 BH3 蛋白，从而允许 Bax 激活、线粒体外膜中的孔形成和随后的细胞死亡(图 7Bi)。 　　相比之下，用 2S、IL4 或基质细胞刺激模拟微环境存活信号会导致大多数患者细胞对 venetoclax 产生抗性(图 1、 、2、2 和 4)。这种抗性可以部分通过抗凋亡蛋白 Mcl-1、Bcl-xl 和 A1 的上调和促凋亡 Bim 的下调来解释(图 7Bii)。 Bcl-xl 和 A1 在 CLL 的淋巴结模型中引起对 ABT-737(Bcl-2 和 Bcl-xl 的抑制剂)的抗性。4 NF-κB 阅读更多…

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靶向线粒体结构使急性髓系白血病对 Venetoclax 治疗敏感

　　最近 FDA 批准 Venetoclax 引入了一种令人兴奋的新颖策略来针对 AML。在 AML 的初始单药 Venetoclax 研究中，反应率适中且持续时间较短 (12)。我们的全基因组 CRISPR/Cas9 筛选确定了 AML 中可能的耐药机制和与 Venetoclax 的合成致死组合，包括靶向调节线粒体结构的许多蛋白质。这些蛋白质可以控制线粒体外膜 (OMM) 和线粒体嵴的结构。有趣的是，这两种结构对于 BCL-2 家族功能 (5)、细胞色素 c 释放和细胞死亡 (34) 都是必不可少的。为了完全释放嵴赋予的细胞色素 c 储存，需要重塑线粒体内膜，并通过 OPA1 的蛋白水解裂解及其复合物的破坏来扩大嵴，这通常使两个相对的嵴膜保持紧密 (26, 35 )。 OMM 破裂和嵴重塑都是我们在 AML 细胞中使用 Venetoclax 处理后通过电子显微镜观察到的。线粒体结构的变化至少可以部分解释所报告的 AML 患者白血病干细胞 (LSC) 中 BCL-2 抑制后氧化磷酸化受损的原因 (2)。另一方面，Venetoclax 抗性 AML 细胞显示出具有狭窄嵴腔的线粒体和嵴“主食”OPA1 的蛋白质水平增加，这可能使它们对刺激时释放的细胞色素 阅读更多…

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Venetoclax与阿扎胞苷一起破坏能量代谢，针对急性骨髓性白血病患者的白血病干细胞

　　急性髓性白血病 (AML) 是成人中最常见的急性白血病。白血病干细胞 (LSCs) 驱动 AML 的发生和持续，与较差的临床结果相关，并且通常在常规化疗后持续存在，导致复发 1,2,3,4,5。在本报告中，我们表明，使用 B 细胞淋巴瘤 2 (BCL-2) 抑制剂 venetoclax 联合阿扎胞苷治疗老年 AML 患者可实现深度和持久的缓解，并且优于常规治疗。 　　我们假设这些有希望的临床结果是由于靶向 LSC。对接受 venetoclax + 氮杂胞苷治疗的患者的 LSC 的分析表明，三羧酸 (TCA) 循环被破坏，表现为 α-酮戊二酸减少和琥珀酸水平增加，表明电子传递链复合物 II 受到抑制。体外模型证实了通过琥珀酸脱氢酶的谷胱甘肽化减少对复合物 II 的抑制。这些代谢扰动抑制氧化磷酸化 (OXPHOS)，其有效且选择性地靶向 LSC。 　　我们的研究结果首次表明，治疗干预可以通过破坏驱动能量代谢的代谢机制来根除 AML 患者的 LSC，从而在历史上结果不佳的患者群体中产生有希望的临床活动。 　　未包含在论文中的患者相关临床数据是作为多中心临床试验 (NCT02203773) 的一部分生成的。该研究的剂量递增部分的详细描述已经发表(Dinardo 等人)1。该研究的剂量扩展部分现已完成，目前正在准备描述这些数据的手稿。所有 DNA 和 RNA 原始和分析的测序数据都可以在 GEO 数据库中找到，并可通过登录号 GSE116481(单细胞 RNA-seq)和登录号 GSE116567(批量 阅读更多…

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venetoclax（ABT）的安全性和药效学特性

客观的 　　抗凋亡蛋白 B 细胞淋巴瘤 2 (Bcl-2) 可能参与系统性红斑狼疮的发病机制。在患有系统性红斑狼疮的女性中评估了选择性 Bcl-2 抑制剂 venetoclax (ABT-199) 的安全性、耐受性和药效学。 方法 　　一项 1 期、双盲、随机、安慰剂对照研究评估了单次递增剂量(10、30、90、180、300 和 500 mg)和多次递增剂量(2 个周期;30、60、120、240、400、和 600 mg 持续 1 周，然后每个周期停药 3 周)口服 venetoclax。符合条件的参与者年龄在 18-65 岁之间，被诊断为系统性红斑狼疮 6 个月或更长时间，接受系统性红斑狼疮的稳定治疗(可能包括皮质类固醇和/或稳定的抗疟药)。 结果 　　所有患者(48/48)完成单次递增剂量，25人继续进行多次递增剂量，44/50人完成多次递增剂量;其中两个退出(venetoclax 60 mg 和 600 mg 队列)是由于不良事件。与安慰剂组相比，venetoclax 组的不良事件发生率略高，没有剂量依赖性。 venetoclax 没有出现严重的不良事件。最常见的不良事件是头痛、恶心和疲劳。 Venetoclax 600 mg 多次递增剂量治疗使总淋巴细胞和 B 细胞分别消耗约 50% 阅读更多…

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