Venetoclax与阿扎胞苷一起破坏能量代谢，针对急性骨髓性白血病患者的白血病干细胞

于由edit3发布

　　急性髓性白血病 (AML) 是成人中最常见的急性白血病。白血病干细胞 (LSCs) 驱动 AML 的发生和持续，与较差的临床结果相关，并且通常在常规化疗后持续存在，导致复发 1,2,3,4,5。在本报告中，我们表明，使用 B 细胞淋巴瘤 2 (BCL-2) 抑制剂 venetoclax 联合阿扎胞苷治疗老年 AML 患者可实现深度和持久的缓解，并且优于常规治疗。

　　我们假设这些有希望的临床结果是由于靶向 LSC。对接受 venetoclax + 氮杂胞苷治疗的患者的 LSC 的分析表明，三羧酸 (TCA) 循环被破坏，表现为 α-酮戊二酸减少和琥珀酸水平增加，表明电子传递链复合物 II 受到抑制。体外模型证实了通过琥珀酸脱氢酶的谷胱甘肽化减少对复合物 II 的抑制。这些代谢扰动抑制氧化磷酸化 (OXPHOS)，其有效且选择性地靶向 LSC。

　　我们的研究结果首次表明，治疗干预可以通过破坏驱动能量代谢的代谢机制来根除 AML 患者的 LSC，从而在历史上结果不佳的患者群体中产生有希望的临床活动。

　　未包含在论文中的患者相关临床数据是作为多中心临床试验 (NCT02203773) 的一部分生成的。该研究的剂量递增部分的详细描述已经发表(Dinardo 等人)1。该研究的剂量扩展部分现已完成，目前正在准备描述这些数据的手稿。所有 DNA 和 RNA 原始和分析的测序数据都可以在 GEO 数据库中找到，并可通过登录号 GSE116481(单细胞 RNA-seq)和登录号 GSE116567(批量 RNA-seq)获得。

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分类： 小淋巴细胞淋巴瘤维奈托克
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  Ibrutinib（ibr）是一种每日一次的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，在美国被批准用于治疗先前接受过≥1次治疗的套细胞淋巴瘤（MCL）患者（pts）。Venetoclax（ven）是一种BCL-2抑制剂，被批准用于CLL或以前未治疗的AML患者。Ibr + ven在临床前模型中显示出协同的抗肿瘤活性，并在早期阶段研究中显示出互补的临床活性。正在进行的3期SYMPATICO研究评估了ibr + ven对复发/难治（R/R）MCL患者的安全性和有效性。进行了安全试验（SRI），以告知研究的随机部分是否会实施1个月（mo）的ibr引导；SRI评估肿瘤溶解综合征（TLS）事件和剂量限制性毒性（DLTs）的初始数据得出结论，研究将以同时进行ibr + ven，不进行ibr引导。现介绍SRI的最新安全性和疗效。   SYMPATICO三期研究由一个开放标签的SRI和一个双盲随机期组成。主要的资格标准是病理证实的MCL，具有可测量的疾病，之前接受过1-5种治疗，之前没有接受过BTK或BCL抑制剂治疗。在SRI中，受试者接受口服，每天一次，每次560mg ibr + ven，5周后增加到400mg ven。Ibr + ven同时用药2年；此后，所有受试者停用ven，继续服用ibr，直到疾病进展（PD）或出现不可接受的毒性。SRI的主要终点是发生TLS事件和DLTs。次要终点包括根据2014年卢加诺标准的完全反应（CR）和部分反应（PR）、无进展生存期（PFS）和反应持续时间（DOR）。评估了骨髓和外周血中检测不到的最小残留疾病（MRD）的比率。疗效和安全性按TLS风险（低或高）进行分析。通过下一代测序确定TP53的突变状态。   21名患者参加了SRI，研究的中位时间为22（范围，2-31）个月。中位年龄为68岁（范围为53-84岁），先前治疗的中位数为2（范围为1-4）；6名患者被认为是TLS的低风险，15名患者被认为是TLS的高风险。所有患者在基线时至少有一个大于2厘米的病灶；11/21（52%）患者的外周血或骨髓中可检测到基线的MRD。在有TP53突变数据的11例患者中，4例（36%）有TP53突变。治疗的中位时间为18（范围<1-28）月。在为期5周的ven ramp-up期间，3名患者出现DLT，1名TLS高风险患者出现实验室TLS（Wang ICML 2019）；随访期间没有发生其他TLS事件。最常见的治疗突发不良事件（TEAEs）是腹泻（n=16[76%]）和疲劳（n=11[52%]）。3/4级TEAEs发生在17名患者（81%）身上。4名患者（19%）因为TEAEs而停止了研究药物。发生了2例治疗突发的死亡。1例死于与ibr或ven无关的腹膜后出血，与疾病进展有关；1例死于CR患者的COVID-19。所有患者的总反应率（ORR）为81%（17/21），其中TLS低风险组的ORR为83%（5/6），TLS高风险组为80%（12/15）。62%（13/21）的患者有CR（TLS低风险，67%[4/6]；TLS高风险，60%[9/15]），19%（4/21）的患者有PR（TLS低风险，17%[1/6]；TLS高风险，20%[3/15]）；5%（1/21）的患者病情稳定，10%（2/21）有PD；1名患者无价值。中位数DOR尚未达到（95%CI，17.5 mo-NE）。每位研究者评估的中位PFS未达到（95%CI，13.7 mo-NE）；18 mo时估计PFS为75%（95%CI：50%-89%）。所有11名基线时可检测到MRD的患者都达到了不可检测的MRD，包括7名获得CR的患者。   Ibr + ven是一种全口服、每日一次、无化疗的方案，正在研究用于治疗R/R MCL的患者。研究的中位数为22个月，没有观察到新的安全信号；TLS事件和DLTs罕见。Ibr + ven疗效持续，ORR为81%，CR率为62%，PFS中位数未达到。所有可评估MRD的患者都达到了不可检测的MRD。正在进行的SYMPATICO研究的随机部分正在评估Ibr + ven与Ibr +安慰剂在R/R MCL患者中的疗效和安全性；此外，正在对以前未经治疗的患者（包括TP53突变的患者）进行单臂、开放标签的队列研究。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://ashpublications.org/blood/article/136/Supplement%201/39/472652/Ibrutinib-Plus-Venetoclax-in-Patients-With?searchresult=1

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