高内涵筛选确定了可克服活化 CLL 细胞中维奈托克耐药性的激酶抑制剂

  不同细胞环境中不同水平的 Bcl-2 家族蛋白可能有助于解释未刺激和刺激的 CLL 细胞对 venetoclax 的不同反应。我们提出,凋亡应激信号是白血病转化的必然结果,并导致促凋亡 BH3 蛋白的激活,因此必须存在足够的抗凋亡 Bcl-2 家族蛋白以防止细胞凋亡,这种情况称为“引发”。51 循环 CLL细胞似乎主要依赖 BCL-2 本身来生存。因此,venetoclax 从预加载的 Bcl-2 中置换活性 BH3 蛋白,从而允许 Bax 激活、线粒体外膜中的孔形成和随后的细胞死亡(图 7Bi)。   相比之下,用 2S、IL4 或基质细胞刺激模拟微环境存活信号会导致大多数患者细胞对 venetoclax 产生抗性(图 1、 、2、2 和 4)。这种抗性可以部分通过抗凋亡蛋白 Mcl-1、Bcl-xl 和 A1 的上调和促凋亡 Bim 的下调来解释(图 7Bii)。 Bcl-xl 和 A1 在 CLL 的淋巴结模型中引起对 ABT-737(Bcl-2 和 Bcl-xl 的抑制剂)的抗性。4 NF-κB 阅读更多…

伊布替尼-利妥昔单抗或化疗免疫疗法治疗慢性淋巴细胞白血病

  背景:与使用氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗的标准化学免疫疗法相比,依鲁替尼-利妥昔单抗治疗在既往未经治疗的慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 患者中的疗效数据有限。   方法:在一项 3 期试验中,我们随机分配(以 2:1 的比例)70 岁或以下的既往未治疗 CLL 患者接受依鲁替尼和利妥昔单抗治疗 6 个周期(单用依鲁替尼单周期后),随后依鲁替尼直至疾病进展,或六个周期的氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗的化学免疫治疗。主要终点是无进展生存期,总生存期是次要终点。我们报告了计划中的中期分析的结果。   结果:共有 529 名患者接受随机分组(依鲁替尼-利妥昔单抗组 354 名患者,化学免疫治疗组 175 名患者)。中位随访 33.6 个月时,无进展生存期分析结果显示依鲁替尼-利妥昔单抗优于化学免疫疗法(3 年时为 89.4% 与 72.9%;进展或死亡的风险比为 0.35;95% 置信区间) [CI],0.22 至 0.56;P<0.001),结果符合方案定义的中期分析疗效阈值。总生存期分析结果也有利于伊布替尼-利妥昔单抗优于化学免疫疗法(3 年时为 98.8% 与 91.5%;死亡风险比为 0.17;95% CI,0.05 至 0.54;P<0.001)。在一项涉及无免疫球蛋白重链可变区 (IGHV) 突变患者的亚组分析中,依鲁替尼-利妥昔单抗的无进展生存期优于化学免疫治疗(3 年时为 90.7% 与 62.5%;进展或死亡的风险比为 0.26; 95% CI,0.14 至 0.50)。 阅读更多…

Venetoclax与阿扎胞苷一起破坏能量代谢,针对急性骨髓性白血病患者的白血病干细胞

  急性髓性白血病 (AML) 是成人中最常见的急性白血病。白血病干细胞 (LSCs) 驱动 AML 的发生和持续,与较差的临床结果相关,并且通常在常规化疗后持续存在,导致复发 1,2,3,4,5。在本报告中,我们表明,使用 B 细胞淋巴瘤 2 (BCL-2) 抑制剂 venetoclax 联合阿扎胞苷治疗老年 AML 患者可实现深度和持久的缓解,并且优于常规治疗。   我们假设这些有希望的临床结果是由于靶向 LSC。对接受 venetoclax + 氮杂胞苷治疗的患者的 LSC 的分析表明,三羧酸 (TCA) 循环被破坏,表现为 α-酮戊二酸减少和琥珀酸水平增加,表明电子传递链复合物 II 受到抑制。体外模型证实了通过琥珀酸脱氢酶的谷胱甘肽化减少对复合物 II 的抑制。这些代谢扰动抑制氧化磷酸化 (OXPHOS),其有效且选择性地靶向 LSC。   我们的研究结果首次表明,治疗干预可以通过破坏驱动能量代谢的代谢机制来根除 AML 患者的 LSC,从而在历史上结果不佳的患者群体中产生有希望的临床活动。   未包含在论文中的患者相关临床数据是作为多中心临床试验 (NCT02203773) 的一部分生成的。该研究的剂量递增部分的详细描述已经发表(Dinardo 等人)1。该研究的剂量扩展部分现已完成,目前正在准备描述这些数据的手稿。所有 DNA 和 RNA 原始和分析的测序数据都可以在 GEO 数据库中找到,并可通过登录号 GSE116481(单细胞 RNA-seq)和登录号 GSE116567(批量 阅读更多…

普通淋巴瘤的不寻常表现:病例报告前列腺受累小淋巴细胞淋巴瘤/慢性淋巴细胞白血病

  淋巴瘤/淋巴癌(SLL/CLL)的静脉注射器、淋巴管和淋巴结都是由单细胞的淋巴细胞组成的。在临床实践中,我们可以发现,在一些情况下,心脏和肾脏都会受到影响1。在这种情况下,我们需要对内脏器官进行保护2。   在这种情况下,我们可以通过对前列腺组织和前列腺管的检查,来了解前列腺的情况。   74岁的患者中,有不少人的前列腺增生症患者。血清前列腺脂质(PSA)为65.7 ng/ml(正常值:0-4 ng/ml)。血液和内脏超声检查显示前列腺增生和前列腺结节。经直肠超声检查(TRUS),腺体和睾丸,睾丸,睾丸和横纹肌的检查和结节,9个前列腺的实验室检查。   前列腺炎患者的前列腺液检查结果显示,前列腺炎患者的单核细胞浸润率较高(见图1a)。渗入的前列腺液是通过前列腺导管进入前列腺内的。Bazı hücreler küçük boyutlu fazla belirgin olmayan nükleol yapısı içermekteydi. 前列腺炎患者的浸润程度、组织结构和浸润情况、前列腺内部浸润情况、单细胞增殖情况等都是需要了解的。血液中的白细胞和前列腺素的含量较高。   睾丸癌患者中,Lenfoid hücrelerin diffüz kuvvetli CD20 pozitifliği gösterdiği (Resim 1c) and CD3 negatif olduğu saptandı。30%的患者有CD5抗体。CD10、CD43和Tdt阴性。血液学研究表明,新的增殖细胞在血液中的作用是非常重要的。   癌症患者的脾脏也会受到影响。在13.000名患者中,有70.9%的人(9300人)是医生,26.6%的人(3.500人)是医生。腹腔镜断层扫描(BT)显示,腹腔内、腹腔远端和腹腔外侧有10-15毫米的多发性淋巴结肿大。正常的眼球。在这种情况下,如果你是一个有经验的医生,那么你就会发现你的眼睛有问题,你的眼睛有问题的原因是什么?滤过率、TRUS检查和免疫学检查的结果显示,这些检查的结果与病理学和免疫学有关(图2a, 2b)。在这种情况下,我们可以看到有很多人都在使用这种方法。对CD20和CD3、CD10和Bcl-1的免疫力进行检测。有10%的CD43和50%的CD5被认为有问题。在组织学和临床医学方面,B型淋巴瘤/淋巴瘤(B-SLL/CLL)的发病率较高,而B型淋巴瘤/淋巴瘤的发病率较低。   在CHOP[Siklofosfamid, hidroksidaunomisin (doksorubisin), onkovin (vinkristin), prednizon]药物治疗中,患者可以通过药物治疗的方式进行治疗。   在这种情况下,我们可以通过血清PSA的检测来判断前列腺增生症的发生。   前列腺增生症是一种常见的抗生素。前列腺增生的初期症状,即前列腺增生的后期症状,是一个很重要的问题3。前列腺增生症患者中,有65%的前列腺增生症患者是在60岁以后才开始出现的。患有前列腺疾病的患者(良性前列腺增生症(BPH)、前列腺炎)的患者,如果不及时治疗,就会导致病情恶化5。   BPH和前列腺增生症的治疗方法有很多,但都没有得到很好的治疗效果5。观察前列腺增生症的治疗情况4。患有前列腺炎的患者,其系统性的前列腺增生症是不存在的。血清中PSA的含量也在不断增加4。在这种情况下,前列腺增生症患者在临床上的治疗效果不尽如人意。   在这种情况下,我们可以通过血清PSA检测前列腺疾病的方法,将单核细胞浸润率提高到5%,从而提高前列腺疾病的治疗效果。单纯性前列腺增生浸润症是一种常见的前列腺疾病,前列腺增生是一种常见的前列腺疾病,前列腺增生是一种常见的前列腺疾病。渗入式前列腺增生症患者,由于其病理形态单一,因此被称为 “单调的病理形态”。恶性淋巴瘤是一种常见的疾病。恶性肿瘤患者中,有很多人都有不同的选择,有的人认为是自己的问题,有的人认为是自己的问题,有的人则认为是自己的问题4。癌症患者的父母亲都有不同程度的疾病,而他们的父母亲则有不同程度的浸润。在组织学上,免疫组化的球状细胞被认为是增殖细胞的一部分。在此基础上,我们对前列腺增生症的初期/后期治疗进行了研究,并在此基础上进行了调整。睾丸癌(MALT)的发病率较高,但其发病率却较低。瘦肉精是一种理想的治疗方法,它可以使患者的胰岛素水平得到提高。血液和泛斯角蛋白在血液中的含量较高。前列腺炎患者的浸润区CD5和前列腺增生症患者的增殖细胞都是由MALT淋巴瘤引起的。CD10和Bcl-1的免疫分析结果显示,MALT淋巴瘤和套细胞淋巴瘤的安全性较高。肿瘤患者的组织学和免疫学检查在临床血液学检查中的应用,对SLL/CLL的治疗有很大帮助。   血清PSA对前列腺增生的影响是非常大的4。 血清PSA对前列腺增生系统的影响是非常大的。前列腺特异性抗原(PSA)是一个非常重要的指标,它对前列腺特异性抗原的敏感度和刺激性都有影响。血清PSA的变化与前列腺的变化有很大关系,但这并不意味着前列腺的变化是由PSA引起的7。前列腺炎是一种常见的疾病,其发病率较高。前列腺炎患者中,有4.319名前列腺炎患者的血清百分比为0.2,有1.092名患者的血清百分比为1.19。在此基础上,我们还将继续努力,使前列腺疾病的发病率降至最低。前列腺增生症是一种常见的疾病,它是由前列腺增生症引起的。   在这种情况下,良性前列腺增生的浸润可能会持续一段时间,而良性前列腺增生的浸润可能会持续一段时间。患有前列腺炎的患者,在治疗过程中会有一定的副作用。   前列腺增生症患者的单侧腺体浸润,以及恶性肿瘤患者的血流动力学特征,都会影响到前列腺的健康。前列腺炎浸润是一种常见的疾病,其临床和病理特征也是非常明显的。 本文来源于互联网,如有侵权请联系删除。来源:http://www.turkjpath.org/text.php3?id=154

介绍性编辑(淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病)

  我很高兴地宣布推出 Lymphoma and Chronic Lymphocytic Leukemias——一种由 Libertas Academica 出版的新的同行评审开放获取期刊。淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病涵盖了淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病基础和临床研究的所有方面。主题可能包括淋巴瘤的检测、诊断、流行病学、病理学、分期、预后、治疗和预防,以及药物、遗传学、生物标志物和不同治疗策略的整合。包括所有类型的淋巴瘤和相关受试者;霍奇金和非霍奇金,包括 T 和 B 细胞、自然杀伤细胞和其他淋巴瘤。   虽然该期刊与许多现有的订阅期刊竞争,但这个新期刊显然有一个利基市场,因为世界各地的所有互联网用户都可以访问所有期刊文章,而没有任何访问限制。开放获取在线期刊的另一个主要好处是任何人都可以做出贡献,而不仅仅是主要机构的那些人。这些自由与严格、公平和及时的同行评审标准相结合。   淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病仅在线发布。文章将遵循一致的格式,因此视觉冲击力将很高,并且与最好的硬拷贝出版物相同。然而,与纸质期刊相比,电子格式允许充分利用数字技术。这允许包含大型数据集、到其他网页的链接、动画、幻灯片、视频剪辑和无限颜色,所有这些都无需额外收费。开放获取意味着所有文章都可以免费提供给全世界的所有人,而且读者无需支付任何费用。根据知识共享“CC-BY”许可,作者保留其作品的版权,并且可以授予任何人复制和传播它的权利,前提是正确引用并且没有引入错误。   在硬拷贝期刊中,出版费用由读者支付的订阅费用支付。在淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病中,与其他开放获取期刊一样,这些费用由作者以出版处理费 (PPF) 的形式承担。许多资助机构承认开放获取出版的价值,允许将其资金用于 PPF。费用减免和折扣视具体情况而定,我们将尽一切努力确保资金短缺不会妨碍出版最佳科学的总体目标,无论作者或原籍国如何。   我不认为开放获取的在线期刊会在不久的将来完全取代传统的印刷格式,尽管这可能会随着时间的推移而增加。然而,我确信在线出版的好处以及数字技术给作者带来的额外机会将越来越多地得到认可。开放获取对在世界各地机构工作的研究人员大有裨益,因为在这些机构图书馆无法支付各种期刊的订阅费。   我希望淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病能够吸引最高质量的手稿,为读者带来最大的利益。同行评审至少由手稿领域的两位领先专家进行。 本文来源于互联网,如有侵权请联系删除。来源:https://la-press.com/redirect_file.php?fileId=2048&filename=LCLL-1-Editorial&fileType=pdf

venetoclax(ABT)的安全性和药效学特性

客观的   抗凋亡蛋白 B 细胞淋巴瘤 2 (Bcl-2) 可能参与系统性红斑狼疮的发病机制。在患有系统性红斑狼疮的女性中评估了选择性 Bcl-2 抑制剂 venetoclax (ABT-199) 的安全性、耐受性和药效学。 方法   一项 1 期、双盲、随机、安慰剂对照研究评估了单次递增剂量(10、30、90、180、300 和 500 mg)和多次递增剂量(2 个周期;30、60、120、240、400、和 600 mg 持续 1 周,然后每个周期停药 3 周)口服 venetoclax。符合条件的参与者年龄在 18-65 岁之间,被诊断为系统性红斑狼疮 6 个月或更长时间,接受系统性红斑狼疮的稳定治疗(可能包括皮质类固醇和/或稳定的抗疟药)。 结果   所有患者(48/48)完成单次递增剂量,25人继续进行多次递增剂量,44/50人完成多次递增剂量;其中两个退出(venetoclax 60 mg 和 600 mg 队列)是由于不良事件。与安慰剂组相比,venetoclax 组的不良事件发生率略高,没有剂量依赖性。 venetoclax 没有出现严重的不良事件。最常见的不良事件是头痛、恶心和疲劳。 Venetoclax 600 mg 多次递增剂量治疗使总淋巴细胞和 B 细胞分别消耗约 50% 阅读更多…

舒尼替尼减少急性髓系白血病体外克隆细胞,对分类的AML ALDH+细胞有强效抑制作用

  1、简介   急性髓系白血病 (AML) 是一种髓系祖细胞的克隆性增殖性疾病,导致骨髓和外周血中未成熟的髓系细胞积聚。近期 AML 患者的预后得到了显着改善,这主要是由于对患者管理的风险分层治疗方法的发展 [1]。然而,老年 AML 患者、携带 FLT3 突变的患者以及具有复杂细胞遗传学异常和单体的患者的治疗仍然具有挑战性。在这方面,开发新的靶向治疗方法对于改善 AML 亚群的临床结果至关重要 [2]。   舒尼替尼是一种多靶向酪氨酸激酶抑制剂 (TKI),靶向血小板衍生生长因子受体 (PDGFR)、血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 和其他组成型活性激酶,如 c-KIT。舒尼替尼已被美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准用于治疗转移性肾细胞癌 (mRCC) 和胃肠道间质瘤 (GIST) [3]。使用体外和体内 AML 模型 [4] [5],舒尼替尼还显示可降低野生型 fms 相关酪氨酸激酶 (FLT3) 和内部串联重复 (ITD) 的磷酸化。在评估 AML 患者的安全性和有效性的临床试验中,舒尼替尼显示出分子和临床反应,但是,这是短暂的并且与显着的毒性相关 [6]。舒尼替尼与常规化疗联合使用已显示出有希望的结果。舒尼替尼与 AraC 或柔红霉素的组合显示出对 FLT3-ITD 阳性 AML 细胞的协同抑制作用 [7]。最近一项针对具有 FLT3 突变的老年 AML 患者的 阅读更多…

又一抗小淋巴细胞淋巴瘤创新药获批国内上市

  人民网北京6月4日电 (记者赵永新 吕骞)癌症患者再添福音:我国自主研发的抗癌新药百悦泽(通用名:泽布替尼胶囊),日前获得国家药品监督管理局(NMPA)批准上市,用于治疗两种复发难治性淋巴瘤。   去年11月,该药以“突破性疗法”的身份,获得美国药监局“优先审评”上市,成为第一个在美获批上市的中国本土自主研发抗癌新药,改写了中国抗癌药“只进不出”的历史。   由抗癌药研发公司百济神州自主开发的百悦泽,是以布鲁顿氏酪氨酸激酶(BTK)为靶点的新型强效抑制剂。此前,强生公司推出了以BTK为靶点的的第一代BTK抑制剂“伊布替尼”(2013年在美上市),适应症包括复发难治的套细胞淋巴瘤(MCL)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)和华氏巨球蛋白血症等,2018年销售额约为62亿美元。   据百济神州联合创始人、首席执行官兼董事长欧雷强介绍,此次百悦泽获批的两个适应症,分别是复发难治的套细胞淋巴瘤(MCL)和复发难治的慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)。   “慢性淋巴细胞白血病是一种在老年人中高发、进展相对缓慢的淋巴瘤,因此治疗方案是否安全、耐受,是我们的重要考量。百悦泽的获批将为中国的慢性淋巴细胞白血病患者提供一项重要的治疗方案,其总缓解率超过60%,同时也取得了良好的安全性和耐受性。”据南京医科大学附属第一医院血液科主任、浦口慢淋中心主任、医学博士李建勇教授介绍,对CLL患者和SLL患者开展的临床实验结果显示,百悦泽的总缓解率(ORR)为62.6%,包括3.3%的完全缓解(CR)及59.3%的部分缓解(PR),另外有22%的患者获得伴有淋巴细胞增多的部分缓解(PR-L)。   百悦泽获批用于治疗复发难治的套细胞淋巴瘤(MCL)患者,是基于一项在中国86名患者中开展的单臂、关键性2期临床试验的结果。临床结果显示,百悦泽治疗后的总缓解率为83.7%,其中完全缓解率达68.6%,部分缓解率达15.1%。北京大学肿瘤医院淋巴瘤科主任、大内科主任朱军教授表示:百悦泽在治疗包括套细胞淋巴瘤在内的多种血液系统恶性肿瘤方面有着良好的前景,它在临床试验中展现出了强有力的效果,其中完全缓解率达到68.6%。“我们为百悦泽给患者带来的临床效果感到乐观和振奋。”   百悦泽的推荐用药剂量为每次160 mg,口服,每日两次,在饭前或饭后服用均可。药物剂量可根据不良反应进行适当调整,以及在严重肝损害患者中以及特定药物反应中减少剂量。   百悦泽是继替雷利珠单抗(商品名“百泽安”)之后,百济神州在中国获批的第二款自主研发药物。百济神州总裁兼中国区总经理吴晓滨博士表示:“百悦泽的成功获批,离不开参与我们临床试验的海内外众多医生和患者,以及政府有关部门给予的大力支持。目前百悦泽已从9项全球3期或有望实现注册的临床研究中积累了大量数据,其中包括一项最近在美国临床肿瘤学会年会上发布的头对头临床试验数据。这些数据说明,百悦泽具备成为一款同类最佳BTK抑制剂的潜力。”   据介绍,慢性淋巴细胞白血病(CLL)和小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)属于起源于B淋巴细胞的非霍奇金淋巴瘤,是一种血液肿瘤。本质上来说,CLL和SLL属于同一种疾病,区别仅在于肿瘤最初发生的位置。当大多数肿瘤细胞分布在外周血和骨髓中时,称为CLL,即便淋巴结和脾脏中也经常被发现有肿瘤细胞分布。当大部分肿瘤细胞分布于淋巴结时,肿瘤被定义为SLL。在中国,根据流行病学统计,在每年新发约88200淋巴瘤患者中,非霍奇金淋巴瘤(NHL)约占所有淋巴瘤的91%,其中约66%为B细胞非霍奇金淋巴瘤,CLL或SLL约占所有B细胞非霍奇金淋巴瘤的6.4%,即每年新发患者约3390例。 本文来源于互联网,如有侵权请联系删除。来源:sn.people.com.cn

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