依鲁替尼

  里氏转化（RT）患者的结果仍然令人沮丧，化疗免疫疗法（CIT）的中位生存期不到1年。T细胞、NK细胞和其他免疫亚群的功能障碍在CLL患者中很常见。检查点阻断是一种新兴的治疗RT患者的方法。   我们设计了一项由研究者发起的II期临床试验，将nivolumab（抗PD1单克隆抗体）与伊布替尼结合起来，用于R/R CLL或RT的患者（NCT02420912）。我们报告了RT队列的数据。Nivolumab每2周给予3mg/kg静脉注射，从第1周期第1天开始，共24个周期。Ibrutinib从第2周期第1天开始，每天一次，每次420毫克（在第1周期期间，如果疾病恶化，可以增加Ibrutinib），并持续到疾病进展或不可接受的毒性反应。每个周期为4周。资格标准包括年龄≥18岁，有足够的器官功能（总胆红素≤1.5xULN，ALT和AST≤3xULN，肌酐≤1.5xULN）。如果患者至少接受过一次CLL或RT的治疗，则被纳入其中（有del(17p)的患者可能是治疗无效的）。在第1周期、第3周期、第6周期、第9周期、第12周期、第18周期和第24周期后，通过PET扫描和骨髓进行反应评估。   共有23名接受RT治疗的患者入选。中位年龄为65岁（范围为49-88岁）；10名女性，13名男性。先前治疗CLL/RT的中位数为3（范围，0-10）；一名先前未经治疗的CLL患者被纳入了RT，并出现了del（17p）。先前的治疗方法包括CIT（n=18），伊布替尼（n=11），acalabrutinib（n=1），P13K抑制剂（n=4），venetoclax（n=3），Allo-SCT（n=2）。   共有10名患者（43%）有反应（完全代谢反应，n=8；部分代谢反应，n=2）。有反应的患者（n=10）的中位反应时间（删去同种异体移植）为9.3个月。两名以前接受过伊布替尼治疗的患者有反应。共有4名患者在获得治疗反应后接受了后续的异体造血干细胞移植。另有4名患者在接受后续的挽救治疗后接受了异体造血干细胞移植。整个组（n=23）的中位总生存期为13.8个月。一名患者出现G3级转氨酶炎，一名患者出现4级脂肪酶/淀粉酶升高。一名患者出现2级肺炎，一名患者出现2级葡萄膜炎。相关研究，包括流式细胞仪和PD1和PDL1的免疫组化正在进行。   nivolumab和伊布替尼的组合在患有RT的患者中具有临床活性，反应率为43%。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://ashpublications.org/blood/article/132/Supplement%201/296/263839/A-Phase-II-Trial-of-Nivolumab-Combined-with?searchresult=1

  用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）的Ibrutinib（ibr）与其他治疗方法相比，改善了无进展生存期（PFS），特别是在高危患者（pts）中。然而，耐药性的发生与药物结合靶点（BTK）及其直接下游靶点（PLCg2）的突变有关。这些ibr抗性突变（IRmut）在发生进展性疾病（PD）前几个月就可以检测到，并预测临床复发。前瞻性地确定从开始使用ibr到出现IRmut的时间，以及从检测到IRmut到PD的时间，将提高我们对如何管理这些患者的认识。   Venetoclax（ven）在ibr后非常有效，并能减少IRmut。将ven加入ibr治疗ibr耐药是一个合理的选择，因为这种组合在CLL中是安全和有效的。添加药剂而不是停止ibr，可以避免与ibr停用有关的疾病发作。   这项2期研究旨在跟踪服用ibr的CLL患者和耐药的高风险患者（观察队列），并对发生PD的患者测试ven与ibr联合使用（干预队列）。这将确定：该人群中IRmut和PD的发生率，ibr/ven的ORR，以及该组合消除IRmut的能力。   这项多地点研究最初将在4个中心展开。符合条件的患者为CLL患者，服用Iibr≥12个月，且具有Iibr耐药的高风险，定义为既往接受过≥2次治疗，FISH小组有del(17p)(p13.1)和/或复杂核型。已知有IRmut的患者或因任何原因不能继续接受ibr的患者被排除在外。   入选的患者进入观察组，每3个月随访一次，进行门诊检查、血细胞计数和IRmut检测。出现IRmut的患者在就诊时还将进行CT扫描以检测PD。那些根据iwCLL 2018标准发展为PD的IRmut患者将进入干预队列。   干预队列中的患者除了IBR外，还将开始使用Ven。Ven将在5周内逐步增加到400mg的目标剂量。患者将服用ibr/ven联合治疗的12个周期，长度为28天。12个周期后，他们将接受反应评估，那些在血液和骨髓中均未检测到白血病（uMRD）而达到完全缓解（CR）的患者将停止ven，继续单独服用ibr。那些没有达到CR且有uMRD的患者将继续ibr/ven，直到第24周期，并进行第二次反应评估。如果在24个周期后达到uMRD的CR，他们将继续单独使用ibr。如果24个周期后没有达到CR与uMRD，患者将继续使用ibr/ven，直到PD、不耐受、死亡或研究结束，即最后一名患者进入干预队列后30个月（图）。在干预队列中，所有患者将每3个月接受一次血液中IRmut的检测，并在反应评估时进行骨髓检测。   该研究的共同主要终点是12个周期后联合ibr/ven的ORR和干预队列中届时IRmut阴性状态的比率。ORR将首先使用单阶段2期设计进行测试，其无效假设是该比率≤50%，而替代假设是≥75%。只有当组合对ORR有效时，才会对IRmut阴性状态的比率进行正式的测试。使用这种顺序测试策略，将总体I型和II型错误限制在0.10，需要26个可评估的病人，将有28个病人被纳入。   干预组的次要终点是开始使用ibr/ven组合后的PFS和总生存期，以及ibr/ven的不良事件的发生率和类型。观察队列的次要终点是ibr治疗期间IRmut的发生率和发生IRmut后的PFS。   我们估计需要对观察队列进行180pt-years的随访。这个人群中每年的突变率约为20%，因此这将确定36名IRmut患者。在患有IRmut的人中，大约80%的人仍有资格进入干预队列。一旦有28名患者进入干预队列，观察队列的招募将停止。   这项多中心2期试验研究了高危CLL患者队伍中IRmut的发展和对ibr的临床耐药性，并将确定在发生PD的患者中增加ven的疗效。我们期望确定CLL分子和临床ibr耐药的自然过程，以及加入ven是否是一种有效的治疗策略。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://ashpublications.org/blood/article/134/Supplement_1/3049/423445/A-Multicenter-Study-of-Ibrutinib-Resistance?searchresult=1

  几种新的、靶向药物的批准对CLL的治疗具有变革意义。前瞻性临床试验数据支持Ven在Ibr后用于CLL；然而，关于这些药物的逆向排序的数据有限。鉴于最近FDA批准Ven+obinutuzumab用于一线（1L）CLL，需要在Ven之后进行治疗的Ibr-naïve患者可能会激增；确定这种排序的特征是最重要的。在此，我们提出了一项美国多中心、回顾性、图表审查的分析，以探索Ibr-naïve患者在Ven后的治疗结果，即CLL患者的Ibr。   我们调查了接受Ven+/-CD20单克隆抗体（mAb）治疗、出现进展性疾病（[PD]或停止使用Ven）并接受Ibr挽救性治疗（+/-CD20 mAb）的Ibr-naïve CLL患者的疗效和安全结果。分析包括1L或复发/难治的患者。患者在2012年2月14日至2019年6月6日期间接受治疗，涉及四个机构（美国）；数据截止日期为2019年7月18日。   有27名CLL患者在Ven后接受Ibr治疗，这是迄今为止最大的队列数据。中位年龄为64（41-79）岁，从诊断到第一次治疗的中位时间为9.0（0-117.7）个月（mo），Ven前的治疗次数中位数为2（0-9）。之前的治疗方法多种多样，包括。1个布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi；不是Ibr），3个来那度胺，1个病人接受了9线治疗（包括：idelalisib、来那度胺、抗CD22和temsirolimus），其他人接受了化疗或化疗免疫治疗，或只接受CD20 mAb。   从诊断到开始使用Ven的中位时间为56.3（0-157.7）月。基线时，淋巴细胞计数中位数为2.2（0.2-220.0）K/μL；8/24（33.3%）患者的淋巴结≥5cm。所有可评估的患者（26/26）都有≥1个不利的预后风险因素；12/20（60.0%）患者有del17p，10/16（62.5%）有del11q，12/24（50.0%）有复杂核型（CK），13/15（86.7%）患者有未突变的IGHV。分别有4/26（15.4%）和18/26（69.2%）的可评估患者对Ven达到完全或部分反应（CR或PR）。使用Ven的中位时间为29.0（1.0-118.0）月，中位治疗时间为18.0（0.1-64.3）月。病人因PD（18人）、撤销同意（2人）、不依从（1人）和其他原因（6人；异体干细胞移植2人，医生决定3人，无法评估1人）而中止Ven治疗。   在开始使用Ibr之前，淋巴细胞计数的中位数是1.9（0.01-179.0）K/μL；15/26（57.7%）患者有腺病，5/13（38.5%）有淋巴结≥5cm。风险因素包括：del17p（4/10；40.0%）、del11q（4/9；44.4%）、CK（8/17；47.1%）和未突变的IGHV（11/14；78.6%）。从Ven开始到Ibr开始的中位时间为31.9（1.8-60.3）月；Ven后Ibr开始的中位时间为0.7（0-39.7）月。对Ibr的总反应率为56.0%（CR：1/25，PR：13/25）。Ven后使用Ibr治疗的进展时间从3.0到53.0 mo不等（n=10）。Ibr治疗的中位时间为18.3（3.7-53.2）月，仍在使用Ibr的患者为20.0（4.9-44.3）月（8/27）；中位随访时间与中位治疗时间一致。19名患者因以下原因停止了Ibr治疗。PD（n=9），医生决定（n=4），不良事件（AEs；n=2），移植（n=2），症状恶化和不明原因（各n=1）。9位因PD而停止Ibr治疗的患者，在Ven之前接受治疗的中位数是2（1-9）；4/9位患者接受了新型靶向治疗。1名患者（1/9）发生了Richter’s transformation。2名因AEs而停用Ibr的患者在使用Ibr 11.6月和18.2月后分别出现了心房颤动（AF）/脑脓肿或肺炎。其他值得注意的AE有：大出血（n=1），房颤（n=2），感染（n=1），中性粒细胞减少（n=1），肌痛/关节痛（n=2），和其他心脏事件（n=1）。1名患者因疲劳和全身不适而减少了Ibr的剂量。   由于使用真实世界数据的回顾性系列的局限性，这些数据表明，Ibr在Ven后对大量预处理的高危CLL患者具有实质性的临床活性；没有出现新的安全信号。同时，对于Ven后复发的CLL患者，Ibr的挽救性治疗仍然是一个很好的选择。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://ashpublications.org/blood/article/134/Supplement_1/4320/424630/Outcomes-of-Ibrutinib-Ibr-Therapy-in-Ibr-Naive?searchresult=1

  Dana-Farber癌症研究所的科学家们已经在感染COVID-19病毒的患者中开展了一项血癌药物的临床测试。该测试是在几个案例报告之后进行的，在这些案例中，该药物伊布替尼似乎能够保护患者免受病毒造成的肺部损伤和呼吸窘迫。   这项随机试验的目的是确定与标准支持性护理相比，伊布替尼的治疗是否能减少患者对补充氧气的需求–包括机械通气–缩短住院时间，并改善生存。   如果这种药物能够被重新用于当前的大流行病，”如果你考虑到大多数因COVID-19入院的病人都是因为呼吸问题，而这些病人中很多都需要机械通气，这可能是一个真正的游戏规则改变者，”该试验的主要研究者、哈佛医学院医学教授、达纳-法伯的Waldenström巨球蛋白血症（WM）宾中心主任Steven Treon博士说道。   伊布替尼是一种口服靶向药物，用于治疗瓦尔登斯特伦病、慢性淋巴细胞白血病（CLL）和慢性移植物抗宿主疾病。Treon及其同事最近在《Blood》杂志上发表了一份关于6名Waldenström患者的报告，他们已经服用伊布替尼数年，最近感染了COVID-19。所有患者都出现了咳嗽和发烧。其中五名正在服用标准剂量伊布替尼的患者没有呼吸急促，不需要住院，而且病情稳步改善。   第六名患者因副作用而服用较低剂量的伊布替尼，出现了恶化的气短症状，最初被停用伊布替尼，用其他药物治疗。10天后，他被安置在呼吸机上，医生决定以其他病人一直服用的标准剂量重新启动伊布替尼。他的情况迅速好转，从呼吸机中取出，并在第14天出院回家，在那里他继续以标准剂量服用伊布替尼，表现良好。”Treon说：”这些经验给了我们灵感，在呼吸困难的COVID-19患者中做伊布替尼和一种类似药物扎努布替尼的前瞻性随机试验。   在COVID-19患者中测试伊布替尼的理由，除了在Waldenström患者中观察到的结果之外，还源于该药物针对Waldenström（影响骨髓）和COVID-19患者的肺部都过度活跃的分子途径。该途径涉及通过所谓的Toll受体发出信号。被称为SARS-CoV-2的COVID-19病毒与ACE2受体结合，这些受体在肺部的肺泡II型（ATII）细胞上高度表达，这些细胞表达Toll受体并能触发被称为细胞因子的化学物质的释放，促进炎症和肺细胞的损害。   Ibrutinib和zanubrutinib与BTK结合并阻断其作用，BTK是一种在免疫细胞中发现的酶，它向称为MYD88的分子途径发出信号，释放吸引炎症细胞的细胞因子，损害肺部并导致肺衰竭。”我们还从小鼠研究中了解到，给予伊布替尼可以防止针对肺部的致命性病毒感染，”Treon说。”这就是为什么我们正在启动一项随机试验，比较伊布替尼和支持性护理与单独支持性护理。另一项与另一种BTK抑制剂扎努布特尼的研究，也将包括使用呼吸机支持的病人。   这项试验的共同调查员是医学博士Robert Soiffer、医学博士Francisco Marty和Jorge Castillo。Dana-Farber的医学博士。在进行临床试验的同时，达纳-法伯公司的杨光博士和Cathy Wu博士领导的一组科学家将进行相关研究，以了解COVID-19患者的免疫系统是如何运作的，以及添加BTK抑制剂后如何阻止免疫系统对病毒的过度反应。   涉及46名患者的依鲁替尼试验将在布莱根妇女医院进行，有50名患者的扎努布替尼试验将在布莱根妇女医院和马萨诸塞州综合医院进行。全国的其他研究中心也将参与其中。Treon指出，18万名患者已经接受了伊布鲁替尼治疗血癌，其中一些人已经用了很多年，并且具有良好的安全状况。他说，6月底或7月初可能会有一些早期结果。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://medicalxpress.com/news/2020-05-blood-cancer-drug-covid-patients.html

  在德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员领导的一项重要国际研究中，靶向疗法伊布替尼继续显示出治疗复发或难治套细胞淋巴瘤（MCL）的显著前景。   18个中心的2期研究的最新中期结果今天发表在《新英格兰医学杂志》上。之前的中期研究结果已于2012年12月在第54届美国血液学会年会和博览会上公布。   MD安德森淋巴瘤和骨髓瘤系以及干细胞移植和细胞治疗系副教授Michael Wang医学博士说：”这种B细胞受体途径中的布鲁顿酪氨酸激酶的口服抑制剂是迄今为止治疗套细胞淋巴瘤的最重要突破。”Wang是该试验的主要作者。   ”它是一种口服药物，每天服用一次，其副作用并不严重。然而，它能达到比以前的联合化疗方法更多的效果。我们的结果对我们的病人和全世界的病人来说构成了极好的消息”。   正在进行的口服伊布替尼治疗重度复发或难治性MCL患者的试验保持了高达70%的反应率–比以往在这种具有挑战性的疾病中测试的任何其他单一药物都要好–而且副作用比其他治疗方法更温和。   根据白血病和淋巴瘤协会的数据，MCL是非霍奇金淋巴瘤的一种罕见和侵略性B细胞亚型，占非霍奇金病例的6%。尽管对最初的高毒性联合药物化疗有很高的反应率，但患者经常复发。   B细胞受体途径在B细胞淋巴瘤中至关重要，而布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是该途径的一个重要组成部分。Ibrutinib针对BTK分子，导致细胞死亡，减少恶性B细胞的细胞迁移和粘附。   在这项研究中，患者每天服用560毫克伊布替尼，连续28天为一个周期，直到疾病进展或副作用变得不可容忍。到目前为止，已有111名患者参加了这项研究。 百分之七十七的患者处于第四阶段的疾病，先前治疗的中位数是三个。 正在进行的结果继续显示出前景在过去六个月中，依鲁替尼继续显示出优异的结果。随访期的中位数为15个月。总反应率为68%，完全反应率为21%。部分反应率为47%。反应和完全缓解率随着治疗时间的延长而提高。   Wang认为，进一步调查伊布替尼作为一线疗法以及与其他靶向疗法和传统细胞毒药物的组合是至关重要的。   他说：”这种药物是我们对MCL最安全的选择，显示出前所未有的持久的单药活性。”良好的毒性特征也意味着伊布替尼提供了强度较低、更有效的治疗方案的机会。伊布替尼的长期影响绝对值得进一步的临床测试”。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://medicalxpress.com/news/2013-06-ibrutinib-strong-mantle-cell-lymphoma.html