用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）的Ibrutinib（ibr）与其他治疗方法相比，改善了无进展生存期（PFS），特别是在高危患者（pts）中。然而，耐药性的发生与药物结合靶点（BTK）及其直接下游靶点（PLCg2）的突变有关。这些ibr抗性突变（IRmut）在发生进展性疾病（PD）前几个月就可以检测到，并预测临床复发。前瞻性地确定从开始使用ibr到出现IRmut的时间，以及从检测到IRmut到PD的时间，将提高我们对如何管理这些患者的认识。
Venetoclax（ven）在ibr后非常有效，并能减少IRmut。将ven加入ibr治疗ibr耐药是一个合理的选择，因为这种组合在CLL中是安全和有效的。添加药剂而不是停止ibr，可以避免与ibr停用有关的疾病发作。
这项2期研究旨在跟踪服用ibr的CLL患者和耐药的高风险患者（观察队列），并对发生PD的患者测试ven与ibr联合使用（干预队列）。这将确定：该人群中IRmut和PD的发生率，ibr/ven的ORR，以及该组合消除IRmut的能力。
这项多地点研究最初将在4个中心展开。符合条件的患者为CLL患者，服用Iibr≥12个月，且具有Iibr耐药的高风险，定义为既往接受过≥2次治疗，FISH小组有del(17p)(p13.1)和/或复杂核型。已知有IRmut的患者或因任何原因不能继续接受ibr的患者被排除在外。
入选的患者进入观察组，每3个月随访一次，进行门诊检查、血细胞计数和IRmut检测。出现IRmut的患者在就诊时还将进行CT扫描以检测PD。那些根据iwCLL 2018标准发展为PD的IRmut患者将进入干预队列。
干预队列中的患者除了IBR外，还将开始使用Ven。Ven将在5周内逐步增加到400mg的目标剂量。患者将服用ibr/ven联合治疗的12个周期，长度为28天。12个周期后，他们将接受反应评估，那些在血液和骨髓中均未检测到白血病（uMRD）而达到完全缓解（CR）的患者将停止ven，继续单独服用ibr。那些没有达到CR且有uMRD的患者将继续ibr/ven，直到第24周期，并进行第二次反应评估。如果在24个周期后达到uMRD的CR，他们将继续单独使用ibr。如果24个周期后没有达到CR与uMRD，患者将继续使用ibr/ven，直到PD、不耐受、死亡或研究结束，即最后一名患者进入干预队列后30个月（图）。在干预队列中，所有患者将每3个月接受一次血液中IRmut的检测，并在反应评估时进行骨髓检测。
该研究的共同主要终点是12个周期后联合ibr/ven的ORR和干预队列中届时IRmut阴性状态的比率。ORR将首先使用单阶段2期设计进行测试，其无效假设是该比率≤50%，而替代假设是≥75%。只有当组合对ORR有效时，才会对IRmut阴性状态的比率进行正式的测试。使用这种顺序测试策略，将总体I型和II型错误限制在0.10，需要26个可评估的病人，将有28个病人被纳入。
干预组的次要终点是开始使用ibr/ven组合后的PFS和总生存期，以及ibr/ven的不良事件的发生率和类型。观察队列的次要终点是ibr治疗期间IRmut的发生率和发生IRmut后的PFS。
我们估计需要对观察队列进行180pt-years的随访。这个人群中每年的突变率约为20%，因此这将确定36名IRmut患者。在患有IRmut的人中，大约80%的人仍有资格进入干预队列。一旦有28名患者进入干预队列，观察队列的招募将停止。
这项多中心2期试验研究了高危CLL患者队伍中IRmut的发展和对ibr的临床耐药性，并将确定在发生PD的患者中增加ven的疗效。我们期望确定CLL分子和临床ibr耐药的自然过程，以及加入ven是否是一种有效的治疗策略。
本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://ashpublications.org/blood/article/134/Supplement_1/3049/423445/A-Multicenter-Study-of-Ibrutinib-Resistance?searchresult=1
简体中文