背景：氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗 (FCR) 可以改善年轻(年龄≤65 岁)患有 IGHV 突变的慢性淋巴细胞白血病患者的无病生存期。然而，未突变的 IGHV 患者很少有持久的反应。无论 IGHV 突变状态如何，依鲁替尼对慢性淋巴细胞白血病患者都有效，但需要持续治疗。我们假设限时依鲁替尼加 FCR 会在年轻健康的慢性淋巴细胞白血病患者中诱导持久反应。
方法：我们在美国的七个地点进行了一项多中心、开放标签、非随机、单臂 2 期试验。我们招募了 65 岁或以下的既往未经治疗的慢性淋巴细胞白血病患者。我们的初始队列(原始队列)不受预后标志物状态的限制，包括具有 del(17p) 或 TP53 畸变的患者。在方案修订后(2017 年 3 月 21 日)，我们招募了一个额外的队列(扩展队列)，其中包括没有 del(17p) 的患者。依鲁替尼口服给药(420 毫克/天)，持续 7 天，然后静脉内给予氟达拉滨(25 毫克/平方米，第 1-3 天)、环磷酰胺(250 毫克/平方米，第 1-3 天)六个 28 天周期) 和利妥昔单抗(第 1 个周期的第 1 天 375 毫克/平方米;第 2-6 个周期的第 1 天 500 毫克/平方米)，并连续口服依鲁替尼(420 毫克/天)。应答者继续接受依鲁替尼维持治疗长达 2 年，2 年后骨髓中检测不到微小残留病的患者能够停止治疗。主要终点是在依鲁替尼加 FCR 的最后一个周期后 2 个月达到完全缓解且骨髓中检测不到微小残留病的患者比例。在接受至少一剂研究治疗的所有患者中按照方案进行分析。该试验已在 ClinicalTrials.gov (NCT02251548) 注册并正在进行中。
结果：2014 年 10 月 23 日至 2018 年 4 月 23 日期间，招募了 85 名慢性淋巴细胞白血病患者。在 83 名患者中的 4 名 (5%) 中检测到 del(17p)，在 81 名患者中的 3 名 (4%) 中发现了 TP53 突变;两名患者同时具有 del(17p) 和 TP53 突变。患者的中位年龄为 55 岁 (IQR 50-58)。在数据截止时，中位随访时间为 16·5 个月(IQR 10·6-34·1)。 85 名患者中有 28 名 (33%, 95% CI 0·23-0·44) 在依鲁替尼加 FCR 的最后一个周期后 2 个月实现了完全缓解和骨髓中检测不到的微小残留疾病(p=0·0035仅 FCR 就有 20% 的历史价值)。在研究期间，85 名患者中有 71 名 (84%) 获得了骨髓中检测不到的微小残留病的最佳反应。一名患者出现疾病进展，一名患者死亡(依鲁替尼维持治疗 17 个月后心脏性猝死，评估为可能与依鲁替尼有关)。最常见的全级别毒性作用是血液学的，包括 63 名 (74%) 患者的血小板减少症、53 名 (62%) 患者的中性粒细胞减少症和 41 名 (49%) 患者的贫血。 3 级或 4 级非血液学严重不良事件包括 3 名 (4%) 患者的 3 级心房颤动和 2 名 (2%) 患者的 3 级肺囊虫肺炎。
解释：据我们所知，依鲁替尼联合 FCR 在骨髓中检测不到微小残留病的患者比例是有史以来在不受预后标志物状态限制的慢性淋巴细胞白血病患者中发表的最高比例。依鲁替尼加 FCR 有望成为年轻健康患者一线慢性淋巴细胞白血病治疗的限时联合方案。
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