依鲁替尼获批用于套细胞淋巴瘤

于由edit1发布

  Imbruvica (ibrutinib)已被美国食品和药物管理局批准用于治疗套细胞淋巴瘤（MCL），这是一种罕见但具有侵略性的血癌。

  该机构周三在一份新闻稿中说，MCL约占非霍奇金淋巴瘤病例的6%。当它通常被诊断出来时，它已经扩散到其他区域，如淋巴结或骨髓。

  Imbruvica旨在抑制癌细胞扩散所需的一种酶，被授予美国食品和药物管理局罕见的 “突破性疗法 “地位，因为这种药物有望为患有严重或危及生命的疾病的患者提供 “比现有疗法更多的改善”。

  Imbruvica在一项对111名参与者的研究中进行了评估。美国食品和药物管理局说，在那些每天服用这种药物的人中，66%的人的癌症缩小或消失。最常见的副作用包括：血小板低，腹泻，白细胞低，贫血，疲劳，肌肉骨骼疼痛，肿胀和上呼吸道感染。

  Imbruvica由位于加州桑尼维尔的Pharmacyclics公司和位于新泽西州Raritan的杨森生物技术公司共同销售。

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Nivolumab 联合依鲁替尼治疗 Richter 转化患者的 II 期试验

  里氏转化（RT）患者的结果仍然令人沮丧，化疗免疫疗法（CIT）的中位生存期不到1年。T细胞、NK细胞和其他免疫亚群的功能障碍在CLL患者中很常见。检查点阻断是一种新兴的治疗RT患者的方法。   我们设计了一项由研究者发起的II期临床试验，将nivolumab（抗PD1单克隆抗体）与伊布替尼结合起来，用于R/R CLL或RT的患者（NCT02420912）。我们报告了RT队列的数据。Nivolumab每2周给予3mg/kg静脉注射，从第1周期第1天开始，共24个周期。Ibrutinib从第2周期第1天开始，每天一次，每次420毫克（在第1周期期间，如果疾病恶化，可以增加Ibrutinib），并持续到疾病进展或不可接受的毒性反应。每个周期为4周。资格标准包括年龄≥18岁，有足够的器官功能（总胆红素≤1.5xULN，ALT和AST≤3xULN，肌酐≤1.5xULN）。如果患者至少接受过一次CLL或RT的治疗，则被纳入其中（有del(17p)的患者可能是治疗无效的）。在第1周期、第3周期、第6周期、第9周期、第12周期、第18周期和第24周期后，通过PET扫描和骨髓进行反应评估。   共有23名接受RT治疗的患者入选。中位年龄为65岁（范围为49-88岁）；10名女性，13名男性。先前治疗CLL/RT的中位数为3（范围，0-10）；一名先前未经治疗的CLL患者被纳入了RT，并出现了del（17p）。先前的治疗方法包括CIT（n=18），伊布替尼（n=11），acalabrutinib（n=1），P13K抑制剂（n=4），venetoclax（n=3），Allo-SCT（n=2）。   共有10名患者（43%）有反应（完全代谢反应，n=8；部分代谢反应，n=2）。有反应的患者（n=10）的中位反应时间（删去同种异体移植）为9.3个月。两名以前接受过伊布替尼治疗的患者有反应。共有4名患者在获得治疗反应后接受了后续的异体造血干细胞移植。另有4名患者在接受后续的挽救治疗后接受了异体造血干细胞移植。整个组（n=23）的中位总生存期为13.8个月。一名患者出现G3级转氨酶炎，一名患者出现4级脂肪酶/淀粉酶升高。一名患者出现2级肺炎，一名患者出现2级葡萄膜炎。相关研究，包括流式细胞仪和PD1和PDL1的免疫组化正在进行。   nivolumab和伊布替尼的组合在患有RT的患者中具有临床活性，反应率为43%。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://ashpublications.org/blood/article/132/Supplement%201/296/263839/A-Phase-II-Trial-of-Nivolumab-Combined-with?searchresult=1

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慢性淋巴细胞白血病患者依鲁替尼耐药性发展和 Venetoclax 干预的多中心研究

  用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）的Ibrutinib（ibr）与其他治疗方法相比，改善了无进展生存期（PFS），特别是在高危患者（pts）中。然而，耐药性的发生与药物结合靶点（BTK）及其直接下游靶点（PLCg2）的突变有关。这些ibr抗性突变（IRmut）在发生进展性疾病（PD）前几个月就可以检测到，并预测临床复发。前瞻性地确定从开始使用ibr到出现IRmut的时间，以及从检测到IRmut到PD的时间，将提高我们对如何管理这些患者的认识。   Venetoclax（ven）在ibr后非常有效，并能减少IRmut。将ven加入ibr治疗ibr耐药是一个合理的选择，因为这种组合在CLL中是安全和有效的。添加药剂而不是停止ibr，可以避免与ibr停用有关的疾病发作。   这项2期研究旨在跟踪服用ibr的CLL患者和耐药的高风险患者（观察队列），并对发生PD的患者测试ven与ibr联合使用（干预队列）。这将确定：该人群中IRmut和PD的发生率，ibr/ven的ORR，以及该组合消除IRmut的能力。   这项多地点研究最初将在4个中心展开。符合条件的患者为CLL患者，服用Iibr≥12个月，且具有Iibr耐药的高风险，定义为既往接受过≥2次治疗，FISH小组有del(17p)(p13.1)和/或复杂核型。已知有IRmut的患者或因任何原因不能继续接受ibr的患者被排除在外。   入选的患者进入观察组，每3个月随访一次，进行门诊检查、血细胞计数和IRmut检测。出现IRmut的患者在就诊时还将进行CT扫描以检测PD。那些根据iwCLL 2018标准发展为PD的IRmut患者将进入干预队列。   干预队列中的患者除了IBR外，还将开始使用Ven。Ven将在5周内逐步增加到400mg的目标剂量。患者将服用ibr/ven联合治疗的12个周期，长度为28天。12个周期后，他们将接受反应评估，那些在血液和骨髓中均未检测到白血病（uMRD）而达到完全缓解（CR）的患者将停止ven，继续单独服用ibr。那些没有达到CR且有uMRD的患者将继续ibr/ven，直到第24周期，并进行第二次反应评估。如果在24个周期后达到uMRD的CR，他们将继续单独使用ibr。如果24个周期后没有达到CR与uMRD，患者将继续使用ibr/ven，直到PD、不耐受、死亡或研究结束，即最后一名患者进入干预队列后30个月（图）。在干预队列中，所有患者将每3个月接受一次血液中IRmut的检测，并在反应评估时进行骨髓检测。   该研究的共同主要终点是12个周期后联合ibr/ven的ORR和干预队列中届时IRmut阴性状态的比率。ORR将首先使用单阶段2期设计进行测试，其无效假设是该比率≤50%，而替代假设是≥75%。只有当组合对ORR有效时，才会对IRmut阴性状态的比率进行正式的测试。使用这种顺序测试策略，将总体I型和II型错误限制在0.10，需要26个可评估的病人，将有28个病人被纳入。   干预组的次要终点是开始使用ibr/ven组合后的PFS和总生存期，以及ibr/ven的不良事件的发生率和类型。观察队列的次要终点是ibr治疗期间IRmut的发生率和发生IRmut后的PFS。   我们估计需要对观察队列进行180pt-years的随访。这个人群中每年的突变率约为20%，因此这将确定36名IRmut患者。在患有IRmut的人中，大约80%的人仍有资格进入干预队列。一旦有28名患者进入干预队列，观察队列的招募将停止。   这项多中心2期试验研究了高危CLL患者队伍中IRmut的发展和对ibr的临床耐药性，并将确定在发生PD的患者中增加ven的疗效。我们期望确定CLL分子和临床ibr耐药的自然过程，以及加入ven是否是一种有效的治疗策略。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://ashpublications.org/blood/article/134/Supplement_1/3049/423445/A-Multicenter-Study-of-Ibrutinib-Resistance?searchresult=1

依鲁替尼

依鲁替尼 (Ibr) 治疗在 Venetoclax (Ven) 后进展的慢性淋巴细胞白血病患者的结果

  几种新的、靶向药物的批准对CLL的治疗具有变革意义。前瞻性临床试验数据支持Ven在Ibr后用于CLL；然而，关于这些药物的逆向排序的数据有限。鉴于最近FDA批准Ven+obinutuzumab用于一线（1L）CLL，需要在Ven之后进行治疗的Ibr-naïve患者可能会激增；确定这种排序的特征是最重要的。在此，我们提出了一项美国多中心、回顾性、图表审查的分析，以探索Ibr-naïve患者在Ven后的治疗结果，即CLL患者的Ibr。   我们调查了接受Ven+/-CD20单克隆抗体（mAb）治疗、出现进展性疾病（[PD]或停止使用Ven）并接受Ibr挽救性治疗（+/-CD20 mAb）的Ibr-naïve CLL患者的疗效和安全结果。分析包括1L或复发/难治的患者。患者在2012年2月14日至2019年6月6日期间接受治疗，涉及四个机构（美国）；数据截止日期为2019年7月18日。   有27名CLL患者在Ven后接受Ibr治疗，这是迄今为止最大的队列数据。中位年龄为64（41-79）岁，从诊断到第一次治疗的中位时间为9.0（0-117.7）个月（mo），Ven前的治疗次数中位数为2（0-9）。之前的治疗方法多种多样，包括。1个布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi；不是Ibr），3个来那度胺，1个病人接受了9线治疗（包括：idelalisib、来那度胺、抗CD22和temsirolimus），其他人接受了化疗或化疗免疫治疗，或只接受CD20 mAb。   从诊断到开始使用Ven的中位时间为56.3（0-157.7）月。基线时，淋巴细胞计数中位数为2.2（0.2-220.0）K/μL；8/24（33.3%）患者的淋巴结≥5cm。所有可评估的患者（26/26）都有≥1个不利的预后风险因素；12/20（60.0%）患者有del17p，10/16（62.5%）有del11q，12/24（50.0%）有复杂核型（CK），13/15（86.7%）患者有未突变的IGHV。分别有4/26（15.4%）和18/26（69.2%）的可评估患者对Ven达到完全或部分反应（CR或PR）。使用Ven的中位时间为29.0（1.0-118.0）月，中位治疗时间为18.0（0.1-64.3）月。病人因PD（18人）、撤销同意（2人）、不依从（1人）和其他原因（6人；异体干细胞移植2人，医生决定3人，无法评估1人）而中止Ven治疗。   在开始使用Ibr之前，淋巴细胞计数的中位数是1.9（0.01-179.0）K/μL；15/26（57.7%）患者有腺病，5/13（38.5%）有淋巴结≥5cm。风险因素包括：del17p（4/10；40.0%）、del11q（4/9；44.4%）、CK（8/17；47.1%）和未突变的IGHV（11/14；78.6%）。从Ven开始到Ibr开始的中位时间为31.9（1.8-60.3）月；Ven后Ibr开始的中位时间为0.7（0-39.7）月。对Ibr的总反应率为56.0%（CR：1/25，PR：13/25）。Ven后使用Ibr治疗的进展时间从3.0到53.0 mo不等（n=10）。Ibr治疗的中位时间为18.3（3.7-53.2）月，仍在使用Ibr的患者为20.0（4.9-44.3）月（8/27）；中位随访时间与中位治疗时间一致。19名患者因以下原因停止了Ibr治疗。PD（n=9），医生决定（n=4），不良事件（AEs；n=2），移植（n=2），症状恶化和不明原因（各n=1）。9位因PD而停止Ibr治疗的患者，在Ven之前接受治疗的中位数是2（1-9）；4/9位患者接受了新型靶向治疗。1名患者（1/9）发生了Richter’s transformation。2名因AEs而停用Ibr的患者在使用Ibr 11.6月和18.2月后分别出现了心房颤动（AF）/脑脓肿或肺炎。其他值得注意的AE有：大出血（n=1），房颤（n=2），感染（n=1），中性粒细胞减少（n=1），肌痛/关节痛（n=2），和其他心脏事件（n=1）。1名患者因疲劳和全身不适而减少了Ibr的剂量。   由于使用真实世界数据的回顾性系列的局限性，这些数据表明，Ibr在Ven后对大量预处理的高危CLL患者具有实质性的临床活性；没有出现新的安全信号。同时，对于Ven后复发的CLL患者，Ibr的挽救性治疗仍然是一个很好的选择。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://ashpublications.org/blood/article/134/Supplement_1/4320/424630/Outcomes-of-Ibrutinib-Ibr-Therapy-in-Ibr-Naive?searchresult=1

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