侵袭性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 可以通过化学免疫疗法治愈；然而，初始治疗失败的患者和惰性 NHL 患者很少能治愈。靶向药物可以破坏 NHL 中的关键生存途径，例如调节细胞凋亡 (BCL2: venetoclax)、B 细胞受体信号传导 (BTK: ibrutinib) 和 NF-κB 生存途径 (IRF4/SPIB: 来那度胺)。这些药物作为单一疗法是有效的，但不能引起深度反应，需要持续治疗。此外，对这些靶向药物反应最好的基因定义的 NHL 亚型是不确定的。这些靶向治疗和皮质类固醇在 DLBCL 细胞系中显示出协同细胞毒性。我们假设联合针对多种生存途径的药物将利用疗效，而限时、循环给药将限制毒性。
具有足够器官功能的复发/难治性 (R/R) B 细胞 NHL 患者（不包括 MCL 和 CLL/SLL）符合条件。 I期“3+3”设计用于确定剂量递增的venetoclax（200mg、400mg、600mg和800mg）PO D2-14（开始周期）的4个剂量水平（DLs）的最大耐受剂量（MTD） 2 for DL1) 与固定剂量依鲁替尼 560mg PO D1-14、泼尼松 100mg PO D1-7、obinutuzumab 1000mg IV D1-2 和来那度胺 15mg PO D1-14 联合使用。 MTD 包括 R/R DLBCL 和 FL 的 II 期扩展。每 21 天最多进行 6 次 ViPOR 周期，无需维护。对所有患者进行 TLS 和 PCP 预防，VTE 预防和 G-CSF 的使用由研究者酌情决定。基线 CT、PET、BM 和肿瘤活检在第 1、2、4 和 6 周期后进行 CT 扫描，在第 6 周期后或疑似 CR 时进行 PET。监测 CT 进行 q3m 1y、q4m x 1y、q6m x 1y，然后每年 x 2y。
入组治疗53例； 17个剂量递增和36个剂量扩展。 NHL 亚型包括 DLBCL (23)、FL (19)、HGBCL “双重打击” (9) 和 MZL (2)。在 32 名攻击性患者中，34% 是从惰性 NHL 转变而来的。中位年龄为 57 岁（范围 29-83），III/IV 期疾病占 89%，LDH 升高占 68%，EN 部位占 57%。先前治疗的中位数为 3 次（范围 1-9），45% 的患者对最后一次治疗无效（即<PR）。
G3 颅内出血的单一剂量限制性毒性 (DLT) 发生在 DL1，同时伴随依诺肝素和 ASA。没有其他 DLT 发生，并且使用 venetoclax 800mg 进行扩增。血红素不良事件（循环百分比）最常见，包括血小板减少症（23%）、中性粒细胞减少症（23%）和贫血（7%）。 G-CSF 用于 92% 的患者和 89% 的周期，只有 3 (6%) 例发热性中性粒细胞减少症。非血红素 AE (% pts) 主要是 G1-2，包括腹泻 (67%)、低钾血症 (56%)、恶心 (52%) 和皮疹 (42%)。最常见的 G3-4 非血红素 AE 包括低钾血症 (19%)、腹泻 (8%) 和 a.fib/颤动 (6%)。 G4 TLS 在第一次 venetoclax 给药后发生在 1 例 HGBCL 患者中，并且在继续治疗后无需进一步 TLS 即可成功治疗。剂量减少和延迟分别发生在 8% 和 9% 的周期中。
在总共 53 名患者中，51 名完成了 1C 治疗，再分期 CT 和 90% 的患者发生肿瘤缩小。在现在停止治疗的 44 名患者中，有 43 名可评估缓解率，ORR 分别为 70% 和 49% CR，所有 DL 和 NHL 亚型均有缓解。在 27 例侵袭性 NHL 患者中，ORR 为 56%，CR 为 37%。基于 IHC 的 DLBCL 亚型，非 GCB 的 ORR 和 CR 率为 62% (8/13) 和 54% (7/13)，GCB DLBCL 为 50% (7/14) 和 21% (3/14) ， 分别。在 16 名惰性 NHL 患者中，ORR 为 94%，CR 为 69%。难治性患者的 ORR 和 CR 率分别为 52% (11/21) 和 29% (6/21)，复发性患者的 ORR 和 CR 率分别为 86% (19/22) 和 68% (15/22)。在 10 名既往 CAR-T 治疗失败并完成 ViPOR 治疗的患者中，ORR 为 40%，CR 为 30%。中位潜在 f/u 为 13m，中位 TTR 和 DOR 分别为 0.8m 和 NR，36 个响应中有 25 个（69%）正在进行。 CR后复发5例，其中3m和6m非GCB 2例，5m HGBCL 1例，6m FL 1例，16m 1 MZL。中位 PFS 和 OS 分别为 9m 和 NR；惰性 NHL 为 20m 和 NR，GCB 为 3m 和 13m，非 GCB DLBCL 为 7m 和 13m。
ViPOR 是安全的，没有观察到意外的毒性。最常见的 AE 是血液系统的，伴有罕见的发热性中性粒细胞减少症，并且在给予 G-CSF 预防时未观察到严重感染。 ViPOR 无需维持治疗即可诱导持久 CR，包括难治性和 CAR-T 后的患者。分子分析正在进行中，并将在会议上介绍。
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