不同代酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 的引入显着改善了慢性粒细胞白血病 (CML) 患者的预后和生存率。然而，长期使用 TKI 伴随着许多影响患者生活质量的副作用。大约一半的 CML 患者达到深度分子反应 (DMR)，这使他们成为在受控条件下停止 TKI 治疗的合适人选，其中大约一半在停药后将保持无治疗缓解 (TFR)。已经表明，在诊断时、治疗期间以及处于 TFR 的患者中，作为残留疾病负担的一小部分白血病干细胞 (LSC) 存在。虽然 CML LSCs 与 HSCs 有许多共同特征，但它们表达特定的标志物，如 CD25、CD26、IL1-RAP 等，可用于诊断和靶向。骨髓微环境的保护和 CML LSCs 中 WNT/β 连环蛋白、Hedgehog、PI3K、JAK/STAT 等信号通路的活性以 BCR-ABL 依赖和独立的方式保证它们的存活和仅使用 TKI 消除这些细胞似乎是无效的.
在此，我们设计了一种与针对 CD26 的特异性抗体（Begelomab，ADIENNE，Lugano，Switzerland）缀合的聚乙二醇化脂质体纳米载体。然后，我们用 BCL2 抑制剂 venetoclax 加载该免疫脂质体，以选择性地消除 CML LSCs 并保留正常的 HSCs。
首先，我们测量了新诊断患者骨髓和外周血样本中 CD26 的表达。我们在 PB 和 BM 的 CD34+/CD38- 中都有高表达 CD26，而在 CD34+/CD38+（祖细胞）细胞中表达低。此外，该标志物在对 TKI 耐药的患者中的表达是可见的，而在正常干细胞中则不存在。
脂质体合成后，我们将 Begelomab 与脂质体结合。然后，我们测试了设计系统在不同正负细胞中的选择性。我们设计的免疫脂质体对 CD26 阳性细胞具有很强的选择性。我们还测试了对 CML 原代细胞的选择性；特别是，我们根据 HSC 的 CD34+/CD38-/CD26- 和 LSC 的 CD34+/CD38-/CD26+ 对新诊断的 CML 样本进行分类。基于共聚焦和流式细胞术分析，我们设计的免疫脂质体选择性地靶向 LSCs 并备用 HSCs。然后我们用venetoclax加载这个免疫脂质体，我们用这个系统处理CD26阳性和阴性细胞。根据我们的初步结果，这种载有免疫脂质体的 venetoclax 可特异性诱导 CD26+ 细胞凋亡，与相同剂量的游离 venetoclax 相比具有更高的活性。然而，将进行更多分析以确认该系统的选择性。
根据获得的结果，新诊断的 CML 患者中的 CD26 由 CML LSCs 表达，是诊断和靶向的合适选择。我们的初步数据强烈表明我们可以选择性地靶向 CML LSC。该系统的主要优点是其击中目标的精确度。所以我们希望在药物释放后，LSCs会被消除，对正常细胞没有任何副作用。脂质体是合适的载体，因为它们具有生物相容性、自组装、药物有效载荷大和毒性小等优点。这种策略可以帮助我们增加达到并维持 TFR 而不会复发的患者数量。
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