一种代谢酶中的单一氨基酸被替换可能是各种类型癌症的原因。来自德国癌症研究中心和海德堡大学医院的科学家们与拜耳公司合作，现在已经能够开发出一种候选药剂，旨在专门阻断这种改变的酶。在小鼠身上的首次研究已经证明了这种研究性化合物的临床前效果。
许多恶性肿瘤的发展是个别细胞基因改变的结果。这些基因突变往往导致蛋白质的改变，使细胞具有新的、促进生长的特性。这一原则的一个典型例子是与癌症相关的IDH1酶的改变形式，该酶最初在某些恶性脑瘤中被发现。
科学家们已经注意到，异柠檬酸脱氢酶（IDH）1的突变几乎总是发生在该酶的氨基酸链的第132位。这种替换导致一种特定的促进癌症的代谢产物在细胞中积累。健康细胞中非突变的IDH酶不会产生这种代谢产物。”德国癌症研究中心（Deutsches Krebsforschungszentrum, DKFZ）的Stefan Pusch说：”这促使我们想到开发一种抑制132位突变IDH1的药剂。他补充说：”我们的目标是开发一种作用于癌细胞的药物，同时它不会影响具有正常酶的健康细胞”。
在与拜耳公司的研究联盟中，来自DKFZ和拜耳的研究人员共同成功地找到了一种被认为具有高度选择性的物质。这种名为BAY1436032的研究性化合物目前正在进行全面的临床前测试，以检验其安全性和有效性。
到目前为止，IDH1的132突变不仅在各种类型的脑癌（少突胶质细胞瘤、弥漫性星形细胞瘤和一小部分胶质母细胞瘤）中被发现，而且在大约10%的急性骨髓性白血病（AML）以及胆管癌和某些恶性骨瘤中也被发现。在目前发表的两项研究中，海德堡的研究人员现在已经证明了BAY1436032对小鼠的AML和脑肿瘤（星形细胞瘤）的临床前活性。
在BAY1436032的治疗下，被移植了人类星形细胞瘤细胞的小鼠的存活时间明显长于未经治疗的研究员。这种可与食物一起给药的药剂大大降低了癌症中的促癌代谢物水平。安德烈亚斯-冯-迪姆林说：”即使是大剂量，动物也能很好地耐受治疗。”他是DKFZ和海德堡大学医院临床合作部的负责人。”BAY1436032似乎真的专门作用于癌细胞中突变的IDH1″。
该药剂针对AML的测试也很成功。接受过IDH1突变人类白血病细胞的小鼠在接受BAY1436032治疗后，比未接受治疗的动物存活时间更长。此外，它们骨髓中的白血病干细胞也明显减少。
血液肿瘤学家和科学家Alwin Krämer表示：”有证据表明，BAY1436032并不具有细胞毒性，而是可能导致肿瘤细胞成熟为正常的血细胞。”他领导德国癌症研究中心和海德堡大学医院的临床合作单位。领导胶质瘤临床前研究的Von Deimling证实了这一观察。被调查的小鼠的癌细胞失去了危险的干细胞特征，并发展成为正常脑细胞的前体”。
由于已知IDH1的氨基酸位置132有几种不同的突变，研究小组还测试了该研究性化合物对这些突变体的有效性。在生物化学和细胞培养试验中，他们可以证明BAY1436032对所有已知的132位突变体都有效。此外，有迹象表明，BAY1436032可能能够穿过血脑屏障。
在这些有希望的临床前结果之后，目前正在海德堡大学医院的神经科进行首次临床试验。该试验包括胶质瘤和其他证实有IDH1突变的实体瘤患者。其目的是确定BAY1436032的耐受性和适当的剂量。von Deimling说：”这里非常需要创新疗法，因为耐药的星形细胞瘤往往会变成高度侵袭性的肿瘤，无法用目前可用的药物进行有效治疗。”
此外，由Alwin Krämer领导的一项国际临床试验将很快启动，研究BAY1436032对IDH1突变型AML的耐受性和适当剂量。
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