急性髓系白血病

  在较低强度的治疗中加入BCL2抑制剂venetoclax可改善新诊断的AML患者的生存率（OS）。我们以前曾报道过核苷类似物克拉霉素联合大剂量阿拉-C和伊达鲁比星（ida）作为强化诱导方案（CLIA）对新诊断的AML患者的安全性和有效性。在此，我们报告了venetoclax与CLIA方案联合治疗年轻、身体健康的新诊断AML患者的结果。   新诊断的AML或高危MDS的年龄小于65岁的患者被纳入治疗（NCT02115295）。诱导治疗为克拉霉素5mg/m2静脉注射，D1-5为阿拉霉素1.5g/m2静脉注射，D1-3为伊达鲁比星10mg/m2静脉注射；D2-8为venetoclax，有效剂量为400mg PO，每个周期不增加剂量。巩固治疗包括3d的CLIA（2d的ida）。有FLT3-ITD或FLT3点突变的AML患者可在D6-19日接受米多斯特林，或在D1-14日接受吉非替尼进行诱导，此后持续治疗。对CYP3A4抑制剂进行了Venetoclax剂量的修改。所有患者在应答时都接受了基线下一代测序和多参数流式细胞仪的MRD检测。   总共31名患者入选。年龄中位数为48岁（范围为18-64）。基线特征见表1。中位随访时间为8.8个月。所有患者均可评估反应，31人中有28人（90%）实现了缓解，包括23人（74%）完全缓解（CR）和5人（16%）CR与不完全计数恢复（CRi）。在没有反应的2名患者中，一名是具有TP53突变和复杂核型的ELN不良风险，另一名是具有t（8；21）易位和IDH1和JAK2突变的ELN有利风险。在进行初始反应评估时，30名患者中的19名（63%）具有检测不到的MRD，另外4名患者（77%）总体上成为MRD阴性。响应前的中位周期为1（范围：1-2），患者接受的中位周期为2（范围：1-5）。诱导后，中性粒细胞绝对计数≥1000/μL的中位时间为32天（范围：18 – 49），血小板计数≥50k和100k/μL的时间分别为29天（范围：17 – 61）和32天。8名患者在CLIA和venetoclax之外还接受了FLT3抑制（FLT3i），其中7名（88%）接受了吉瑞替尼，1名（12%）接受了米道林。在这一亚组中，有6/8（75%）人获得康复，1人获得康复（12%）（表2）。接受FLT3i治疗者的中位总生存期（OS）尚未达到（95%CI：0.79 – NE月）。整个队列的中位反应时间未达到。在6个月和12个月时，87%的反应者有持续的反应（SE=9%）。28名应答者中有18名（64%）接受了异体干细胞移植。中位OS还没有达到，6个月和12个月的OS率分别为93%（SE=5%）和81%（SE=9%）。所有ELN风险类别的中位OS尚未达到，有利、中等和不利风险组的6个月OS分别为91%（SE=9%）、100%（SE=NA）和83%（SE=15%）。中位无事件生存期（EFS）尚未达到，6个月和12个月的EFS率分别为90%（SE=5%）和79%（SE=9%）。总的来说，该方案的耐受性良好，具有可接受的毒性特征。肿瘤裂解综合征未见。最常见的大于/等于3级的不良事件是中性粒细胞发热、肺炎、恶心和肝转氨酶。在FLT3i组中，有1例诱导性死亡，CLIA+venetoclax则没有。   Venetoclax加入CLIA对新诊断的AML和高危MDS患者是安全和高效的，包括FLT3突变的AML患者和ELN或IPSS-R的不良风险。添加FLT3i可能与计数恢复延迟有关。CLIA加venetoclax提供了高比率的持久MRD阴性缓解，以及令人鼓舞的无事件和总生存率，跨预后亚组。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://ashpublications.org/blood/article/136/Supplement%201/7/472579/Cladribine-Idarubicin-Cytarabine-ara-C-and?searchresult=1

  在3期随机、安慰剂对照的VIALE-A研究中，venetoclax（Ven）+azacitidine（Aza）与Aza+安慰剂（Pbo；DiNardo等，N Engl J Med. 2020. In Press）相比，提高了总生存率（OS）和完全反应（CR）率。中性粒细胞减少症和相关感染在急性髓性白血病（AML）中很常见，并因Ven组合而加剧。在接受低强度治疗的急性髓细胞白血病患者（pts）中，抗菌药物预防的使用是不同的。如果同时使用具有强或中度细胞色素P450 3A抑制剂（CYP3Ai）的常用抗菌药，则需要修改Ven的剂量。以前的一份报告的结果显示，使用CYP3Ai的Ven剂量减少并不影响Ven的暴露。本分析评估了预防性抗感染CYP3Ai的使用以及这些药物对VIALE-A研究中感染和疗效结果的影响。   新诊断的AML患者，年龄≥75岁或18-75岁，不符合诱导治疗条件的患者被纳入研究。患者以2:1的比例随机接受Ven（每日口服）+Aza（75 mg/m2 d 1-7，皮下/静脉注射）或Pbo+Aza，28天为一个周期。对于绝对中性粒细胞计数<500/μL的患者需要进行抗感染预防。对于同时使用CYP3Ai的患者，对于中度CYP3Ai的患者，Ven剂量从预定的目标剂量400mg减少到200mg（第1周期上升：第1天，50mg；第2天，100mg；第3天，200mg）；对于强度CYP3Ai的患者，Ven剂量为50mg（第1周期上升：第1天，10mg；第2天，20mg；第3天，50mg）。评估了在第1和第2周期中报告的用于预防的抗感染CYP3Ai制剂的使用情况；有可能CYP3Ai制剂被用于非预防的目的，但没有记录在案。评估了同时使用这些药物和必要的维恩剂量减少对感染和疗效的影响。   总共有286名患者被随机分配到Ven + Aza，145名患者被分配到Pbo + Aza。在治疗的前2个周期内，Ven + Aza组的41/286例（14%）和Pbo + Aza组的18/145例（12%）接受了被认为是中度CYP3Ai的合并抗感染预防药物。22/286名接受Ven+Aza治疗的患者（8%）和13/145名接受Pbo+Aza治疗的患者（9%）在前两个周期接受了被认为是强CYP3Ai的合并抗感染预防药物。在Ven + Aza治疗组中，每个预防性CYP3Ai药物使用的中位时间是12.5天（范围，1-614），在Pbo + Aza治疗组中是15天（范围，1-731）。   在研究期间，同时使用中度（61%；CR，24%；CRi，37%）或强度（64%；CR，27%；CRi，36%）CYP3Ai与调整剂量Ven相比，不使用CYP3Ai的CR+CR率为最佳反应（67%；CR，39%；CRi，27%；表1）。相对较低的CR和较高的CRi率似乎是由于在前两个周期中接受强CYP3Ai的患者的外周血细胞计数恢复延迟所致（表2）。在Ven+Aza治疗组中，没有接受CYP3Ai药物治疗的患者，中位时间为1.2月（范围为0.6-9.9），1.4月（范围为1.0-5.5），1.4月（范围为0.9-5.4）。在两组中，无论使用中度或强度CYP3Ai，中位OS都没有统计学上的差异，如CIs重叠所示。接受强CYP3Ai治疗的患者24个月的估计OS为26.2%（95%CI，8.1-48.9），不接受CYP3Ai治疗的患者为37.9%（95%CI，30.2-45.6）。在两个治疗组中，使用或不使用中度CYP3Ai作为预防措施的患者在前2个周期内发生任何级别或3/4级感染的比率不同。在没有接受、中度和强效CYP3Ai药物治疗的患者中，Ven+Aza的侵袭性真菌感染率分别为3%、12%和9%，Pbo+Aza为0%、0%和15%。无论使用何种CYP3Ai，两组患者因感染而停药的比率相似。   在VIALE-A研究中，中性粒细胞患者使用中度或强效CYP3Ai的抗菌预防，总体上与Ven剂量减少的复合缓解率相似。使用CYP3Ai并没有增加因感染而停药的比率。对开始治疗时就开始抗感染预防的患者的基线特征、感染率和疗效结果的差异分析正在进行。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://ashpublications.org/blood/article/136/Supplement%201/50/472531/CYP3A-inhibitors-and-impact-of-these-agents-on?searchresult=1

  异柠檬酸脱氢酶 (IDH) 突变发生在约 20% 的急性髓性白血病 (AML) 患者 (pts) 中，并且经常在老年患者中发现。临床前数据显示，具有 IDH1/2 突变 (mut) 的细胞对 Venetoclax (Ven) 疗法敏感（Chan 等，2015）。临床研究表明，接受 Ven 和阿扎胞苷 (Aza) 治疗的 IDH1/2mut 患者获得了持久的高缓解率，并且中位总生存期 (mOS) 更长。在此，我们进一步评估了 Ven+Aza 在 IDH1/2 mut 因合并症和/或年龄 ≥ 75 岁不适合强化治疗的初治 AML 患者中的疗效和安全性。   数据来自参加正在进行的 3 期研究（NCT02993523，数据截止日期：2020 年 1 月 4 日）比较接受 Ven+Aza 或安慰剂（Pbo）+Aza 治疗的患者，以及 1b 期研究（NCT02203773，数据截止时间： 2019 年 阅读更多…

  血液恶性肿瘤患者接受异体造血干细胞移植（Allo-HSCT）后，采用常规疗法，如停用免疫抑制剂、干扰素、化疗、供体淋巴细胞输注和第二次异体造血干细胞移植，复发的预后很差。免疫疗法和靶向治疗可能为这种情况带来新的希望。   在目前的研究中，我们评估了含有daratumumab和venetoclax的方案在治疗血液恶性肿瘤同种异体移植后复发的安全性和有效性。   从2019年8月到2020年5月，纳入了12名在Allo-HSCT后复发的血液学恶性肿瘤患者。年龄中位数为26（5-49）岁。诊断包括急性髓性白血病（AML，n=3）、急性淋巴细胞白血病（B-ALL，n=2）、T淋巴细胞淋巴瘤/白血病（T-LBL，n=6）和B淋巴细胞淋巴瘤/白血病（B-LBL，n=1）。移植前的疾病状况是完全缓解（CR）8例（最小残留疾病（MRD）+4例，MRD-4例），部分缓解（PR）1例，复发3例。移植的类型有6例（50%）是单倍体，5例（41.7%）是非亲属，1例（8.3%）是匹配的兄弟姐妹。使用去髓调理方案，用环孢素、短期甲氨蝶呤和霉酚酸酯预防GVHD。抗胸腺细胞球蛋白适用于单倍体移植和非亲缘移植。复发时间的中位数是造血干细胞移植后的4（1-10）个月，复发模式包括11例（91.7%）的血液学复发，1例（8.3%）的MRD+。通过流式细胞仪检测CD38抗原的表达。Daratumumab（儿童400mg，成人800mg，第0天和第14天）和venetoclax（50mg/d，逐渐增加到100-400mg/d，d1-28）被用于诱导和巩固治疗。   诱导治疗1个周期后，5例达到CR（41.7%）（4/6 T-LBL，1/3 AML），1例达到PR（T-LBL，8.3%），6例未缓解（NR）（2/2 B-ALL，2/3 AML，1/1 B-BL，1/6 T-LBL，50%）。实现CR的中位时间为26（18-42）天。5名CR患者中的3名仅用daratumumab和venetoclax治疗，其余2名CR患者用daratumumab和venetoclax加阿糖胞苷（100mg/d，3-5天）和依托泊苷（100mg/d，3-5天）治疗。4名CR患者接受了daratumumab和venetoclax的巩固治疗，以获得持续的MRD-CR，中位数为263天（210,335），而其余1名CR患者接受了第二次异体造血干细胞移植。中位随访236天（138-365），12名患者中有8名（66.7%）存活，DFS为41.7%。7名患者出现治疗相关的中性粒细胞减少症（58.3%），4名患者出现感染（33.3%）。没有发现严重的副作用。在用上述方案治疗期间没有发生GVHD。   我们的试验性临床研究表明，含有daratumumab和venetoclax的方案在治疗血液恶性肿瘤患者异体造血干细胞移植后的复发中是安全和有效的。看来，T-LBL的反应更好。这可能为那些白血病细胞表达CD38的患者提供了一种选择，无论是否有化疗耐药性的疾病。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://ashpublications.org/blood/article/136/Supplement%201/9/472079/Daratumumab-and-Venetoclax-Containing-Regimens-in?searchresult=1

  CPX-351是阿糖胞苷（araC）和柔红霉素以固定摩尔比组成的脂质体制剂，目前被批准用于治疗因既往骨髓增生异常综合征（MDS）引起的治疗相关性AML或继发性AML（s-AML）患者。与 7+3 相比，CPX-351 在 s-AML 患者中表现出更高的反应率 (ORR)、更好的耐受性和更好的生存期 (OS)。在干细胞移植 (SCT) 后也观察到 OS 益处。 CPX-351 在 R/R AML 中的剂量发现研究表明 ORR 为 23%。最近，将 BCL-2 抑制剂 venetoclax (Ven) 添加到去甲基化剂 (HMA) 中显示比单独的 HMA 改善 ORR 和 OS。我们设计了这项研究来调查 Ven 联合 CPX-351 治疗 AML 患者的安全性和有效性。   CPX-351 的剂量是恒定的：（柔红霉素 44 mg/m2 + araC 100 mg/m2）IV 在 D1,3,5 诱导和（柔红霉素 29 阅读更多…

  急性骨髓性白血病（AML）是一种异质性血液肿瘤，其表征是骨髓细胞的快速克隆性生长，以及患者外周血和骨髓中巨细胞的积累。尽管在对不同的遗传和分子AML亚群进行分类方面取得了重大进展，但在过去40年里，治疗方法和患者的长期预后并没有明显改变。   最近，venetoclax（ABT-199），一种BH3模拟物和选择性BCL-2抑制剂，被批准用于治疗老年AML患者。然而，疗效有限、复杂核型AML的耐药性和venetoclax的疾病进展以及白血病干细胞（LSCs）对治疗的固有抗性构成了重大的临床挑战，需要确定新的目标和改进治疗策略。   一个候选目标是AXL，它是TYRO3/AXL/MER（TAM）受体酪氨酸激酶家族的成员。AXL及其配体生长停滞特异性基因6（GAS6）在AML患者和LSCs中升高，并与预后不良有关。为了测试针对AXL/GAS6途径是否是一种可行的AML治疗策略，特别是为了根除LSCs，我们开发了SLC-391，一种新型、强效和选择性的AXL抑制剂。对SLC-391药物特性的体外和体内评估表明，它在小鼠和大鼠体内具有合理的溶解度、出色的代谢稳定性以及理想的生物利用度。硅学分子对接分析表明，SLC391可以采用表面和电荷与AXL激酶活性部位互补的构象，可能参与疏水环介导的相互作用。   此外，基于细胞的研究发现，SLC-391针对AXL/GAS6高表达的AML细胞，特别是MLL+ AML细胞，并在细胞活力和细胞凋亡试验中与venetoclax协同作用（CI<0.6）。此外，与单一或对照治疗相比，同时抑制AXL和BCL-2可减少原始AML患者细胞在CFC再复制和LTC-IC试验中的克隆性短期和长期增长（20-95%的抑制率）。此外，在两种不同的临床前患者来源的异种移植（PDX）模型中，AXL抑制和venetoclax治疗的组合能够针对LSCs和AML细胞，与单药相比，这些小鼠的平均生存期延长了14-30天（P<0.025）。   机制上，单细胞RNA测序和功能验证研究显示，AXL的抑制会扰乱氧化代谢，并不同程度地针对信号通路，与venetoclax协同杀伤白血病细胞。重要的是，AXL抑制加venetoclax治疗的组合对健康捐赠者的正常BM细胞没有毒性。因此，我们的研究结果为急性髓系白血病，特别是AXL/GAS6高表达的患者确定了一种有希望的、改进的和特殊的治疗策略。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://ashpublications.org/blood/article/136/Supplement%201/20/472480/Targeting-AXL-Kinase-Sensitizes-Acute-Myeloid?searchresult=1

  Venetoclax（VEN）与低甲基化药物（HMA）联合使用，在未经治疗的AML患者中，复合缓解（完全缓解[CR]和完全缓解但不完全恢复[CRi]）的比率较高。然而，关于VEN-HMA在那些具有有利风险的AML患者中的活性的数据是有限的，特别是在那些具有核心结合因子（CBF）改变的患者中。尽管在年轻患者中更为常见，但在老年患者中也可观察到有利风险的改变，这些患者往往不适合使用强化疗法。即使在符合强化治疗的高风险AML老年患者（>60岁）中，长期疗效也比年轻患者差。   我们回顾性地分析了2016-2020年期间在美国4个学术性癌症中心接受VEN-HMA治疗的46名有利风险AML患者的结果。有利风险的AML被定义为存在CBF[t(8;21)和inv(16)或t(16;16)]，没有FLT-3 ITD突变的NPM1突变；或双等份CEBPA突变。   46名高危AML患者接受了HMA-VEN治疗，包括26名（57%）新诊断（ND）和20名（43%）复发/难治（R/R）AML。10名（22%）患者有CBF，21名（46%）有NPM1突变（NPM1m），13名（28%）有双侧CEBPA突变（CEBPAm）。年龄中位数为70岁，54%为女性。R/R AML患者比ND患者年轻（56岁对72岁，P=0.003）。20名（44%）患者有继发性或治疗相关的急性髓细胞白血病，包括一半的ND患者。R/R AML患者先前治疗的中位数为2(1-4)，包括6名(30%)先前同种异体移植失败的患者。11名（24%）患者在HMA-VEN治疗前接受过HMA治疗，包括ND队列中的1名患者，因为之前有MDS。11名（24%）患者接受阿扎胞苷联合VEN治疗，其余（76%）患者接受地西他滨，包括14名患者在第一周期接受10天地西他滨治疗。   整个队列的CR/CRi率为80%，包括52%CR和28%CRi。ND和R/R患者的CR/CRi率没有统计学上的显著差异（88% vs. 70%，P =0.15）。然而，之前有HMA暴露史的患者与HMA无关的患者相比，反应率较低（55% vs. 88%，P=0.025）。基于有利的基因改变亚组，没有观察到反应的差异（CBF为80%，NPM1m为86%，CEBPAm为77%，p=0.44）。此外，根据患者年龄（P=0.83）、AML类型（新发与继发；P=0.47）、先前移植（P=1.00）或HMA的类型和时间表（P=0.66），没有观察到反应的差异。在做过MRD评估的应答者中（n=26），22人（85%）通过多色流式细胞术达到MRD阴性。应答后，13名（35%）患者接受了异体移植巩固治疗。整个队列的中位总生存期（OS）为18个月（12.5-NA）。所有应答者的无白血病生存期（LFS）中位数为13.2个月（7-20.2），ND应答者为11.2个月（1.7-NA），而RR应答者为14.0个月（1-NA）（P=0.986）。整个队列的30天和60天死亡率分别为0%和9%。   在高危急性髓系白血病患者中，VEN-HMA联合治疗的CR/CRi率非常可观，且反应持久。大多数应答者达到了MRD阴性。以前使用过HMA的患者对VEN-HMA的反应率较低，然而，尽管大多数患者是在R/R环境下接受治疗，但这些患者中有一半以上有反应。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://ashpublications.org/blood/article/136/Supplement%201/41/470797/Outcomes-of-Therapy-with-Venetoclax-Combined-with?searchresult=1

  Venetoclax（VEN）是一种高选择性的BCL-2抑制剂，在急性髓系白血病中单药活性有限，与低甲基化药物（HMA）联合使用显示出令人鼓舞的疗效。尽管如此，患者还是会复发，而且治疗选择有限。   与BCL-2一样，MCL-1在AML细胞和AML干/祖细胞的生存中起着关键作用。MCL-1也是一个已知的对VEN的抗性因素。临床前研究表明，联合抑制BCL-2和MCL-1对耐VEN的AML细胞非常有效。不同的机制导致了对VEN的耐药性，也可能是对目前正在临床开发的针对MCL-1的BH3模拟物的耐药性。在各种耐药机制下，共同靶向BCL-2和MCL-1的有效性还没有被充分探讨。   我们研究了联合抑制BCL-2和MCL-1在AML细胞中通过各种机制对凋亡刺激产生的抗性，并证明用VEN联合抑制BCL-2和用AMG176联合抑制MCL-1，能在体外和体内协同作用于对BH3模拟物表现出内在或获得性抗性的AML细胞。我们通过让细胞暴露在增加的药物剂量下，产生了对VEN（VEN-R）或AMG176（AMG-R）具有获得性抗性的AML细胞，我们还产生了基因上过表达BCL-2、MCL-1或BCL-2A1的细胞。我们发现VEN-R和AMG-R MV4-11细胞表达的MCL-1、BCL-2和BCL-2A1的水平增加，但BAX减少。虽然AMG-R MV4-11细胞中BCL-XL水平下降，但与亲代对照组相比，这些抗性细胞中的BAK、PUMA和BID水平也明显降低。VEN或AMG176作为单一药物，对不仅对VEN，而且对AMG176和遗传上过量表达MCL-1、BCL-2或BCL2-A1的AML细胞的活性减弱。此外，我们发现TP53突变的原发性AML细胞表达的BAX水平较低，获得TP53突变（R248W）的Molm13细胞表达的BAX水平较低，对VEN的耐药性较强，这与临床观察一致，而且它们对AMG176的耐药性也较强。   然而，当VEN和AMG176联合使用时，观察到协同作用（联合指数<1）。我们接下来对AML患者样本进行治疗，发现联合抑制BCL-2和MCL-1在原发性AML细胞和干/祖细胞中具有协同作用，这些细胞来自具有各种细胞遗传学/突变的患者，包括TP53突变，以及对基于VEN或VEN/HMA的疗法耐药/复发的患者，甚至当AML细胞与模仿骨髓微环境的骨髓间质细胞共同培养时也是如此。为了证明潜在的临床意义，我们从一名临床获得的VEN/HMA耐药的AML患者身上开发了一个PDX模型，并用VEN、AMG176和组合治疗PDX小鼠。值得注意的是，VEN和AMG176的组合显示出强大的抗白血病活性，不仅明显减少了AML细胞，而且还减少了AML干/祖细胞，正如CyTOF分析所确定的那样，并明显延长了生存期（中位数336天与对照组126天，P < 0001），而单独的VEN（129天）和甚至AMG176（131天）的疗效甚微。联合治疗组的几只小鼠存活了400多天，可能因年老而死亡，只有极少的白血病残余。   总之，我们证明多种BCL-2家族蛋白的改变促成了BH3拟态抗性，而这种抗性可以通过联合抑制MCL-1和BCL-2来克服。共同靶向BCL-2和MCL-1对AML通过各种机制对BH3模拟药或VEN/HMA的耐药性的显著效果表明这一策略具有广泛的临床应用，并值得进行临床评估。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://ashpublications.org/blood/article/136/Supplement%201/7/470760/Co-Targeting-MCL-1-and-BCL-2-Is-Highly-Synergistic?searchresult=1