急性骨髓性白血病（AML）是一种异质性血液肿瘤，其表征是骨髓细胞的快速克隆性生长，以及患者外周血和骨髓中巨细胞的积累。尽管在对不同的遗传和分子AML亚群进行分类方面取得了重大进展，但在过去40年里，治疗方法和患者的长期预后并没有明显改变。
最近，venetoclax（ABT-199），一种BH3模拟物和选择性BCL-2抑制剂，被批准用于治疗老年AML患者。然而，疗效有限、复杂核型AML的耐药性和venetoclax的疾病进展以及白血病干细胞（LSCs）对治疗的固有抗性构成了重大的临床挑战，需要确定新的目标和改进治疗策略。
一个候选目标是AXL，它是TYRO3/AXL/MER（TAM）受体酪氨酸激酶家族的成员。AXL及其配体生长停滞特异性基因6（GAS6）在AML患者和LSCs中升高，并与预后不良有关。为了测试针对AXL/GAS6途径是否是一种可行的AML治疗策略，特别是为了根除LSCs，我们开发了SLC-391，一种新型、强效和选择性的AXL抑制剂。对SLC-391药物特性的体外和体内评估表明，它在小鼠和大鼠体内具有合理的溶解度、出色的代谢稳定性以及理想的生物利用度。硅学分子对接分析表明，SLC391可以采用表面和电荷与AXL激酶活性部位互补的构象，可能参与疏水环介导的相互作用。
此外，基于细胞的研究发现，SLC-391针对AXL/GAS6高表达的AML细胞，特别是MLL+ AML细胞，并在细胞活力和细胞凋亡试验中与venetoclax协同作用（CI<0.6）。此外，与单一或对照治疗相比，同时抑制AXL和BCL-2可减少原始AML患者细胞在CFC再复制和LTC-IC试验中的克隆性短期和长期增长（20-95%的抑制率）。此外，在两种不同的临床前患者来源的异种移植（PDX）模型中，AXL抑制和venetoclax治疗的组合能够针对LSCs和AML细胞，与单药相比，这些小鼠的平均生存期延长了14-30天（P<0.025）。
机制上，单细胞RNA测序和功能验证研究显示，AXL的抑制会扰乱氧化代谢，并不同程度地针对信号通路，与venetoclax协同杀伤白血病细胞。重要的是，AXL抑制加venetoclax治疗的组合对健康捐赠者的正常BM细胞没有毒性。因此，我们的研究结果为急性髓系白血病，特别是AXL/GAS6高表达的患者确定了一种有希望的、改进的和特殊的治疗策略。
本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://ashpublications.org/blood/article/136/Supplement%201/20/472480/Targeting-AXL-Kinase-Sensitizes-Acute-Myeloid?searchresult=1
简体中文