CPX-351是阿糖胞苷（araC）和柔红霉素以固定摩尔比组成的脂质体制剂，目前被批准用于治疗因既往骨髓增生异常综合征（MDS）引起的治疗相关性AML或继发性AML（s-AML）患者。与 7+3 相比，CPX-351 在 s-AML 患者中表现出更高的反应率 (ORR)、更好的耐受性和更好的生存期 (OS)。在干细胞移植 (SCT) 后也观察到 OS 益处。 CPX-351 在 R/R AML 中的剂量发现研究表明 ORR 为 23%。最近，将 BCL-2 抑制剂 venetoclax (Ven) 添加到去甲基化剂 (HMA) 中显示比单独的 HMA 改善 ORR 和 OS。我们设计了这项研究来调查 Ven 联合 CPX-351 治疗 AML 患者的安全性和有效性。
CPX-351 的剂量是恒定的：（柔红霉素 44 mg/m2 + araC 100 mg/m2）IV 在 D1,3,5 诱导和（柔红霉素 29 mg/m2 + araC 65 mg/m2）IV 在 D1,3巩固期间。对于由 R/R AML 患者组成的安全性导入队列，Ven 的起始有效剂量在 D2-21 为 300mg（在 -1 剂量水平）。如果 D14 骨髓 (BM) 细胞不足且没有白血病证据，则允许在 D14 后中断 Ven。对伴随的中度和强效 CYP3A 抑制剂进行 Ven 的剂量调整。在遇到 3/6 的 DLT 患者（血细胞减少 > 43 天）时，探索剂量水平 -2（D2-8 上的 Ven 300mg）并扩大。一旦安全性得到确认，就开放了两个扩展队列以确认安全性和有效性：队列 A 用于 R/R AML 患者，队列 B 用于新诊断 AML 患者。允许具有足够器官功能、ECOG PS < 2 的患者进行研究，并且允许先前的 Ven 暴露。
18名患者在研究中接受了治疗，中位年龄为 51 岁（范围，29-71 岁）：12 名（67%）在导入队列中，5 名（28%）在队列 A 中，1 名（6%）在队列 A 中队列 B. 总共 17 名 (94%) 患有 R/R AML，先前治疗的中位数为 2 (1-8) 名，1 名 (6%) 患者患有新诊断的治疗继发性 AML。患者特征总结在表1中。9例（50%）患者有不良核型，包括6例（33%）复杂核型和6例（33%）TP53突变； 7 (41%) 名 R/R AML 患者之前有过 Ven.结果总结在表 1 中。1 例新诊断为 AML 的患者（之前曾接受过 HMA+Ven 和 SCT 治疗 MDS）达到了 MRD (-) CR。在 16 名 R/R AML 可评估反应的患者中，有 1 (6%) 名 CR、5 (31%) 名 CRi 和 1 (6%) 名 MLFS，ORR 为 44%。之前未接触过 Ven 的患者的 ORR 为 60% (6/10)，而之前接触过 Ven 的患者的 ORR 仅为 17% (1/6 可评估)。 86% 的响应者 (6/7) 继续接受 SCT。总体中位 OS 为 6.4 个月，6m OS 率为 53%。在响应者中，中位 OS 和 RFS 为 NR，6m-OS 和 RFS 分别为 86% 和 86%。图 3 显示了之前接受和未接受过 Ven 的患者的操作系统。 4 周和 8 周死亡率分别为 11% 和 22%。起始剂量水平 -1 高于组合的最大耐受剂量； DLTs 是长期的中性粒细胞减少和血小板减少。严重不良事件总结在表 2 中。最常见的 3/4 级严重不良事件是感染、恶心、肺炎和骨髓抑制。
CPX-351 加上 7 天的 Ven 是可以耐受的，在 R/R AML 患者中具有可接受的毒性。在这个高风险的 AML 队列中，CPX + Ven 表现出令人鼓舞的活动，特别是在那些之前没有接受过 Ven 的患者中。几乎所有响应者都能够继续使用 SCT。该研究继续招募复发和一线队列。
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