异柠檬酸脱氢酶 (IDH) 突变发生在约 20% 的急性髓性白血病 (AML) 患者 (pts) 中，并且经常在老年患者中发现。临床前数据显示，具有 IDH1/2 突变 (mut) 的细胞对 Venetoclax (Ven) 疗法敏感（Chan 等，2015）。临床研究表明，接受 Ven 和阿扎胞苷 (Aza) 治疗的 IDH1/2mut 患者获得了持久的高缓解率，并且中位总生存期 (mOS) 更长。在此，我们进一步评估了 Ven+Aza 在 IDH1/2 mut 因合并症和/或年龄 ≥ 75 岁不适合强化治疗的初治 AML 患者中的疗效和安全性。
数据来自参加正在进行的 3 期研究（NCT02993523，数据截止日期：2020 年 1 月 4 日）比较接受 Ven+Aza 或安慰剂（Pbo）+Aza 治疗的患者，以及 1b 期研究（NCT02203773，数据截止时间： 2019 年 6 月 19 日），患者接受 Ven+Aza 治疗。 Ven+Aza 上的患者每天口服 Ven 400 mg（第 1-28 天）和 Aza（75 mg/m2；第 1-7/28 天周期）。根据修改后的国际工作组 AML 反应标准进行疾病评估。
在第一剂研究药物之前从患者收集的骨髓抽吸物中分离 DNA 并集中分析。 IDH1 和 2 检测结果呈阳性的患者 [RealTime IDH1 或 IDH2 检测 (Abbott) 用于 3 期研究，MyAML 面板 (Invivoscribe) 用于 1b 期研究] 被计为“检测到”突变；检测结果为阴性的患者被视为“未检测到”突变。由于不确定的测试或缺少标本而没有结果的患者被排除在分析之外。
在用 Ven+Aza 治疗的 79 名患者和用 Pbo+Aza 治疗的 28 名患者中检测到 IDH1/2mut。在基线（Ven+Aza/Pbo+Aza）时，中位年龄为 76（范围：64-90）/78（62-90）岁。细胞遗传学风险中等：79%/68%，较差：21%/32%。 ECOG 评分为：0-1：56%/68% 和 2-3：44%/32%。 73%/86% 患有新发 AML，27%/14% 患有继发性 AML。 32/11 检测到 IDH1，49/18 检测到 IDH2，36/15 检测到 IDH2R140，13/3 检测到 IDH2R172。
IDH1/2 pts 接受的治疗周期中位数（Ven+Aza/Pbo+Aza）为 8（范围：1-37）/2.5（1-18）。在 Ven+Aza/Pbo+Aza 中，完全缓解 (CR)+CR 和部分血液学恢复 (CRh) 为 72% (95% CI: 61%-82%)/7% (1%-24%)（表）。首次 CR/CRh 反应的中位时间为 1.0/2.6 个月 (mos)，51%/0% 在周期 (C) 2 开始时达到 CR+CRh。中位反应持续时间 (mDoR) 为 29.5 [95% CI： 16.7-未达到 (NR)]/15.5 (NR-NR) mos，mOS 为 24.5 [15.2- NR/6.2 (2.3-12.7) mos。 mOS 的 95% CI 的分离表明 Ven+Aza 的优越治疗效果。
在 IDH1 患者中，CR+CRh (Ven+Aza/Pbo+Aza) 为 59%/9%。首次 CR/CRh 反应的中位时间为 2.3/3.1 个月，25%/0% 通过 C2 启动实现 CR+CRh。中位 DoR 和 OS 为 21.9 (7.8-29.5)/NR 和 17.5 (6.3-32.7)/2.2(1.1-5.6) mos。 IDH2 患者的 CR+CRh 率为 80%/6%。首次 CR/CRh 响应的中位时间为 1.0/2.1 个月，67%/0% 通过 C2 启动实现 CR+CRh。中位 DoR 为 NR (16.7-NR)/15.5 (NR-NR)，mOS 为 NR (17.6-NR)/13.0 (95% CI: 3.8-15.8) mos。
IDH2R140 患者的 CR+CRh 分别为 75%/7%。首次 CR/CRh 响应的中位时间为 1.0/2.1 个月，58%/0% 通过 C2 启动实现 CR+CRh。中位 DoR 和 mOS 分别为 NR (17.8-NR)/15.5 (NR-NR) 和 NR (15.0-NR)/12.7 (1.7-15.8) mos。 IDH2R172 患者的反应率为 92%/0%。首次 CR/CRh 响应的中位时间为 1.0/NR mos，92%/0% 通过启动 C2 实现响应。中位数 DoR 和 mOS 为 16.7 (7.5-NR)/3.5 (NR-NR) 和 NR (12.2-NR)/13.7 (10.6-NR) mos。
与未检测到 IDH 的患者（72%/60%）相比，IDH1/2mut 患者接受 Ven+Aza 治疗后获得了更高的 CR+CRh 率。中位 DoR 和 mOS 分别为 29.5 (16.7-NR)/17.5 (10.6-23.5) 和 24.5 (15.2-NR)/12.3 (9.7-14.8) mos。
在接受 Ven+Aza 治疗的患者中，检测到 IDH1/2/未检测到 IDH 的患者中 3/4 级血液学不良事件 (AE) 相似 (81%/74%)，包括 3/4 级血小板减少症 (46%/34 %)、发热性中性粒细胞减少 (43%/41%)、中性粒细胞减少 (35%/33%) 和贫血 (29%/24%)。
与 Aza 单药治疗相比，Ven+Aza 在 IDH1/2mut 不适合强化化疗的初治患者中产生更高的反应率、更长的 DoR 和 mOS。安全概况是可以接受的。 Ven+Aza 组合未发现意外毒性。
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