Venetoclax（VEN）是一种高选择性的BCL-2抑制剂，在急性髓系白血病中单药活性有限，与低甲基化药物（HMA）联合使用显示出令人鼓舞的疗效。尽管如此，患者还是会复发，而且治疗选择有限。
与BCL-2一样，MCL-1在AML细胞和AML干/祖细胞的生存中起着关键作用。MCL-1也是一个已知的对VEN的抗性因素。临床前研究表明，联合抑制BCL-2和MCL-1对耐VEN的AML细胞非常有效。不同的机制导致了对VEN的耐药性，也可能是对目前正在临床开发的针对MCL-1的BH3模拟物的耐药性。在各种耐药机制下，共同靶向BCL-2和MCL-1的有效性还没有被充分探讨。
我们研究了联合抑制BCL-2和MCL-1在AML细胞中通过各种机制对凋亡刺激产生的抗性，并证明用VEN联合抑制BCL-2和用AMG176联合抑制MCL-1，能在体外和体内协同作用于对BH3模拟物表现出内在或获得性抗性的AML细胞。我们通过让细胞暴露在增加的药物剂量下，产生了对VEN（VEN-R）或AMG176（AMG-R）具有获得性抗性的AML细胞，我们还产生了基因上过表达BCL-2、MCL-1或BCL-2A1的细胞。我们发现VEN-R和AMG-R MV4-11细胞表达的MCL-1、BCL-2和BCL-2A1的水平增加，但BAX减少。虽然AMG-R MV4-11细胞中BCL-XL水平下降，但与亲代对照组相比，这些抗性细胞中的BAK、PUMA和BID水平也明显降低。VEN或AMG176作为单一药物，对不仅对VEN，而且对AMG176和遗传上过量表达MCL-1、BCL-2或BCL2-A1的AML细胞的活性减弱。此外，我们发现TP53突变的原发性AML细胞表达的BAX水平较低，获得TP53突变（R248W）的Molm13细胞表达的BAX水平较低，对VEN的耐药性较强，这与临床观察一致，而且它们对AMG176的耐药性也较强。
然而，当VEN和AMG176联合使用时，观察到协同作用（联合指数<1）。我们接下来对AML患者样本进行治疗，发现联合抑制BCL-2和MCL-1在原发性AML细胞和干/祖细胞中具有协同作用，这些细胞来自具有各种细胞遗传学/突变的患者，包括TP53突变，以及对基于VEN或VEN/HMA的疗法耐药/复发的患者，甚至当AML细胞与模仿骨髓微环境的骨髓间质细胞共同培养时也是如此。为了证明潜在的临床意义，我们从一名临床获得的VEN/HMA耐药的AML患者身上开发了一个PDX模型，并用VEN、AMG176和组合治疗PDX小鼠。值得注意的是，VEN和AMG176的组合显示出强大的抗白血病活性，不仅明显减少了AML细胞，而且还减少了AML干/祖细胞，正如CyTOF分析所确定的那样，并明显延长了生存期（中位数336天与对照组126天，P < 0001），而单独的VEN（129天）和甚至AMG176（131天）的疗效甚微。联合治疗组的几只小鼠存活了400多天，可能因年老而死亡，只有极少的白血病残余。
总之，我们证明多种BCL-2家族蛋白的改变促成了BH3拟态抗性，而这种抗性可以通过联合抑制MCL-1和BCL-2来克服。共同靶向BCL-2和MCL-1对AML通过各种机制对BH3模拟药或VEN/HMA的耐药性的显著效果表明这一策略具有广泛的临床应用，并值得进行临床评估。
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