新药

  Ibrutinib（ibr）是一种每日一次的布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，在美国被批准用于治疗先前接受过≥1次治疗的套细胞淋巴瘤（MCL）患者（pts）。Venetoclax（ven）是一种BCL-2抑制剂，被批准用于CLL或以前未治疗的AML患者。Ibr + ven在临床前模型中显示出协同的抗肿瘤活性，并在早期阶段研究中显示出互补的临床活性。正在进行的3期SYMPATICO研究评估了ibr + ven对复发/难治（R/R）MCL患者的安全性和有效性。进行了安全试验（SRI），以告知研究的随机部分是否会实施1个月（mo）的ibr引导；SRI评估肿瘤溶解综合征（TLS）事件和剂量限制性毒性（DLTs）的初始数据得出结论，研究将以同时进行ibr + ven，不进行ibr引导。现介绍SRI的最新安全性和疗效。   SYMPATICO三期研究由一个开放标签的SRI和一个双盲随机期组成。主要的资格标准是病理证实的MCL，具有可测量的疾病，之前接受过1-5种治疗，之前没有接受过BTK或BCL抑制剂治疗。在SRI中，受试者接受口服，每天一次，每次560mg ibr + ven，5周后增加到400mg ven。Ibr + ven同时用药2年；此后，所有受试者停用ven，继续服用ibr，直到疾病进展（PD）或出现不可接受的毒性。SRI的主要终点是发生TLS事件和DLTs。次要终点包括根据2014年卢加诺标准的完全反应（CR）和部分反应（PR）、无进展生存期（PFS）和反应持续时间（DOR）。评估了骨髓和外周血中检测不到的最小残留疾病（MRD）的比率。疗效和安全性按TLS风险（低或高）进行分析。通过下一代测序确定TP53的突变状态。   21名患者参加了SRI，研究的中位时间为22（范围，2-31）个月。中位年龄为68岁（范围为53-84岁），先前治疗的中位数为2（范围为1-4）；6名患者被认为是TLS的低风险，15名患者被认为是TLS的高风险。所有患者在基线时至少有一个大于2厘米的病灶；11/21（52%）患者的外周血或骨髓中可检测到基线的MRD。在有TP53突变数据的11例患者中，4例（36%）有TP53突变。治疗的中位时间为18（范围<1-28）月。在为期5周的ven ramp-up期间，3名患者出现DLT，1名TLS高风险患者出现实验室TLS（Wang ICML 2019）；随访期间没有发生其他TLS事件。最常见的治疗突发不良事件（TEAEs）是腹泻（n=16[76%]）和疲劳（n=11[52%]）。3/4级TEAEs发生在17名患者（81%）身上。4名患者（19%）因为TEAEs而停止了研究药物。发生了2例治疗突发的死亡。1例死于与ibr或ven无关的腹膜后出血，与疾病进展有关；1例死于CR患者的COVID-19。所有患者的总反应率（ORR）为81%（17/21），其中TLS低风险组的ORR为83%（5/6），TLS高风险组为80%（12/15）。62%（13/21）的患者有CR（TLS低风险，67%[4/6]；TLS高风险，60%[9/15]），19%（4/21）的患者有PR（TLS低风险，17%[1/6]；TLS高风险，20%[3/15]）；5%（1/21）的患者病情稳定，10%（2/21）有PD；1名患者无价值。中位数DOR尚未达到（95%CI，17.5 mo-NE）。每位研究者评估的中位PFS未达到（95%CI，13.7 mo-NE）；18 mo时估计PFS为75%（95%CI：50%-89%）。所有11名基线时可检测到MRD的患者都达到了不可检测的MRD，包括7名获得CR的患者。   Ibr + ven是一种全口服、每日一次、无化疗的方案，正在研究用于治疗R/R MCL的患者。研究的中位数为22个月，没有观察到新的安全信号；TLS事件和DLTs罕见。Ibr + ven疗效持续，ORR为81%，CR率为62%，PFS中位数未达到。所有可评估MRD的患者都达到了不可检测的MRD。正在进行的SYMPATICO研究的随机部分正在评估Ibr + ven与Ibr +安慰剂在R/R MCL患者中的疗效和安全性；此外，正在对以前未经治疗的患者（包括TP53突变的患者）进行单臂、开放标签的队列研究。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://ashpublications.org/blood/article/136/Supplement%201/39/472652/Ibrutinib-Plus-Venetoclax-in-Patients-With?searchresult=1

  不同代酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 的引入显着改善了慢性粒细胞白血病 (CML) 患者的预后和生存率。然而，长期使用 TKI 伴随着许多影响患者生活质量的副作用。大约一半的 CML 患者达到深度分子反应 (DMR)，这使他们成为在受控条件下停止 TKI 治疗的合适人选，其中大约一半在停药后将保持无治疗缓解 (TFR)。已经表明，在诊断时、治疗期间以及处于 TFR 的患者中，作为残留疾病负担的一小部分白血病干细胞 (LSC) 存在。虽然 CML LSCs 与 HSCs 有许多共同特征，但它们表达特定的标志物，如 CD25、CD26、IL1-RAP 等，可用于诊断和靶向。骨髓微环境的保护和 CML LSCs 中 WNT/β 连环蛋白、Hedgehog、PI3K、JAK/STAT 等信号通路的活性以 BCR-ABL 依赖和独立的方式保证它们的存活和仅使用 TKI 消除这些细胞似乎是无效的.   在此，我们设计了一种与针对 CD26 的特异性抗体（Begelomab，ADIENNE，Lugano，Switzerland）缀合的聚乙二醇化脂质体纳米载体。然后，我们用 BCL2 抑制剂 venetoclax 加载该免疫脂质体，以选择性地消除 CML LSCs 并保留正常的 HSCs。   首先，我们测量了新诊断患者骨髓和外周血样本中 CD26 的表达。我们在 PB 和 阅读更多…

  侵袭性 B 细胞非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 可以通过化学免疫疗法治愈；然而，初始治疗失败的患者和惰性 NHL 患者很少能治愈。靶向药物可以破坏 NHL 中的关键生存途径，例如调节细胞凋亡 (BCL2: venetoclax)、B 细胞受体信号传导 (BTK: ibrutinib) 和 NF-κB 生存途径 (IRF4/SPIB: 来那度胺)。这些药物作为单一疗法是有效的，但不能引起深度反应，需要持续治疗。此外，对这些靶向药物反应最好的基因定义的 NHL 亚型是不确定的。这些靶向治疗和皮质类固醇在 DLBCL 细胞系中显示出协同细胞毒性。我们假设联合针对多种生存途径的药物将利用疗效，而限时、循环给药将限制毒性。   具有足够器官功能的复发/难治性 (R/R) B 细胞 NHL 患者（不包括 MCL 和 CLL/SLL）符合条件。 I期“3+3”设计用于确定剂量递增的venetoclax（200mg、400mg、600mg和800mg）PO D2-14（开始周期）的4个剂量水平（DLs）的最大耐受剂量（MTD） 2 for DL1) 与固定剂量依鲁替尼 560mg PO D1-14、泼尼松 100mg PO D1-7、obinutuzumab 1000mg IV D1-2 和来那度胺 15mg PO 阅读更多…

  用氟达拉滨、阿糖胞苷、粒细胞集落刺激因子和伊达鲁比星（FLAG-IDA）进行强化治疗，对年轻、身体健康的AML患者很有效，对新发AML的复合完全反应（CRc）率为85%。FLAG-IDA也常用于继发性AML（sAML）或复发/难治性（R/R）AML，其预期CRc率约为63%和21%。在化疗中加入BCL-2抑制剂venetoclax（VEN）可以增加细胞凋亡的诱导，推断与FLAG-IDA联合使用时可能会改善反应。   双重主要目标是评估FLAG-IDA与VEN（FLAG-IDA-VEN）的安全性和耐受性，并确定剂量限制性毒性和最大耐受剂量。次要目标包括评估总反应率（ORR：CR+CRi+CRh+MLFS+PR）、CRc（CR+CRh+CRi）、OS、无事件生存（EFS）、反应持续时间（DOR）以及预测FLAG-IDA-VEN反应或耐药的生物标志物。   年龄大于18岁的初诊/新诊断（ND）或R/R AML患者均符合条件。Ib期（P1b）剂量升级发生在以前描述的R/R AML患者队列中（Abou Dalle ASH 2019）。II期剂量扩展包括两个臂。臂A（P2A）。ND AML，和臂B（P2B）。R/R AML，按照推荐的2期剂量。   62名患者在分析前至少完成了一个周期的治疗。各组群的中位年龄为51岁、44岁和47岁。18%的患者患有SAML或治疗相关的AML。27%、29%和44%的患者的ELN风险为良好、中等和不良风险。R/R患者接受了中位数的2个（P1b；范围1-6）和1个（P2B；范围1-2）先前的诱导治疗线。50%的P1b患者和32%的P2B患者事先接受了异体干细胞移植（HSCT）。   66%（N=41）的患者接受了1-2个周期的治疗；34%（N=21）接受了≥3个周期的治疗。研究中止的最常见原因是向造血干细胞移植过渡（N=31，50%）。发生频率≥10%的3/4级不良事件包括发热性中性粒细胞减少症（37%）、菌血症（29%）、低磷血症（24%）、肺炎（21%）、低钾血症（18%）、皮肤/软组织感染（16%）和ALT升高（11%）。30天和60天的死亡率为0和4.8%。迄今为止，研究中的死亡仅发生在R/R AML患者身上，继发于败血症（N=3）、肺炎（N=1）、肺出血（N=1）和嗜血细胞综合征（N=1）。   ORR为84%，89%（N=24）的ND和66%的R/R（N=23）患者获得CRc。83%的患者（ND：96%；R/R：70%）通过流式细胞仪评估达到了MRD阴性CRc（MRD-）。患有ELN有利、中等和不利风险疾病的ND患者中，100%、85%和89%的患者以及R/R患者中，分别有83%、60%和55%的患者获得了CRc。100%的KMT2A重排患者（N=7）和50%的髓外AML患者（N=4）达到了CRc。在R/R型AML中，肿瘤抑制基因（TS）的突变（TP53、WT1、PHF6）在无反应的患者中更经常被发现（66% vs. 19%，P值：0.014），而NPM1突变的R/R型AML患者100%达到CRc。74%（N=17）的R/R患者在第一次抢救中达到了CRc，其中53%进行了造血干细胞移植。   经过11个月的中位随访，研究队列的中位OS和EFS分别为未达到（NR）和16个月。1年的OS在ND患者中为92%，在抢救的R/R患者中为52%。P1b患者的中位DOR为6个月，P2A和P2B为未达标。获得MRD- CRc的患者的OS增加（OS：MRD- vs. MRD+：NR vs. 13个月，P值：0.038）。52%的患者（N=32）成功地衔接到造血干细胞移植，包括5名接受第二次造血干细胞移植的患者。造血干细胞移植后30天和60天的死亡率均为0，造血干细胞移植后1年的OS在ND中为90%，在R/R AML中为75%。   新生儿ND和sAML的中位OS为NR，R/R AML为11个月。有TS（6个月对14个月，P值：0.01）和活跃信号（RAS、FLT3、PTPN11、KIT）突变的R/R患者的OS较差（6个月对16个月，P值：0.018）。KMT2A重排（N=7）或髓外AML（N=4）患者的中位OS为NR。   在FLAG-IDA中加入VEN后，显示出在各AML亚组中的强大疗效，并具有可接受的安全性，ORR为84%，76%的受试者达到CRc（ND：89%，R/R：66%）。FLAG-IDA-VEN使83%的患者获得了MRD- CRs（ND：96%，R/R：70%），从而获得了深度反应。FLAG-IDA-VEN是一种有效的治疗方案，特别是对不良风险的ND和R/R AML患者，以及作为造血干细胞移植的有效桥梁。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://ashpublications.org/blood/article/136/Supplement%201/18/469978/Interim-Analysis-of-the-Phase-1b-2-Study-of-the?searchresult=1

  伊布替尼、obinutuzumab和venetoclax在套细胞淋巴瘤（MCL）的临床前模型中表现出协同作用。OAsIs（NCT02558816）是一项单臂多中心前瞻性1/2期试验，旨在确定venetoclax与固定剂量的依鲁替尼和obinutuzumab联合治疗复发MCL患者的最大耐受剂量。   在venetoclax的最大耐受剂量下，为复发和未治疗的患者开放了扩展队列。安全性和疗效是次要目标。最小残留疾病（MRD）通过等位基因特异性寡核苷酸定量聚合酶链反应评估。   2015年10月14日至2018年5月29日期间，有48名患者入选。没有剂量限制性毒性的报告，选择每天400毫克的venetoclax进行扩展。18名（75%）复发患者和8名（53%）未经治疗的患者出现3/4级不良事件。在第6周期结束时，通过正电子发射断层扫描评估的完全反应率，复发患者为67%，未治疗患者为86.6%。   在3个周期结束时，71.5%的复发患者（10/14名患者）和100%的未治疗的MRD有价值的患者（n = 12）看到了可评估的患者的MRD清除。复发患者的中位随访时间为17个月（范围为10-35个月）。2年无进展生存期（PFS）为69.5%（95%置信区间[CI]，52.9%-91.4%），总生存期为68.6%（95%CI，49.5%-95.1%）。未接受治疗的患者的中位随访时间为14个月（范围5-19），1年PFS为93.3%（95%CI，81.5%-100%）。obinutuzumab、伊布替尼和venetoclax的联合治疗对复发和未经治疗的MCL患者具有良好的耐受性，并提供了高反应率，包括在分子水平。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://ashpublications.org/blood/article/137/7/877/474141/Ibrutinib-obinutuzumab-and-venetoclax-in-relapsed?searchresult=1

  多发性骨髓瘤(MM)患者无一例外地因化疗耐药而复发,这突显了对绕过这些耐药机制的新治疗方式的需求。FTY720也被称为芬戈里莫德(fingolimod),是FDA批准的S1P调节剂,用于治疗复发型多发性硬化症。以前我们曾报道，FTY720在体外和体内传播的MM异种移植模型中表现出强大的抗骨髓瘤作用。FTY720的细胞毒性活性与抗凋亡蛋白MCL-1的下调有关，而不影响BCL-2水平。因此可以想象，使用BH3模拟药物venetoclax抑制BCL-2可能会改善对FTY720的反应。   用venetoclax和FTY720组合培养人类MM细胞系（n=8）和原始MM细胞（n=3），可协同增强细胞死亡（CI<0.02），而不考虑MM细胞的t（11；14）状态。venetoclax/FTY720治疗诱导的强大的细胞凋亡伴随着细胞色素C的释放、caspase-3的激活和广泛的DNA损伤，分别表现为TUNEL染色的增加和磷酸化组蛋白H2AX水平的升高。这些影响与BCL-2蛋白的下调、促凋亡Bak蛋白的稳定、线粒体膜电位的丧失、ER应激的诱导和AKT/mTOR信号通路的抑制有关。此外，venetoclax/FTY720组合明显诱导线粒体钙通量和线粒体ROS生成。   与线粒体失稳相对应，venetoclax/FTY720组合促进了细胞凋亡诱导因子（AIF）从线粒体向细胞膜的释放，随后增加了AIF的核定位，表明其在响应双重治疗的凋亡执行阶段的功能作用。AIF是一种线粒体氧化还原酶，有助于细胞死亡程序并参与呼吸链的组装。值得注意的是，FTY720的单药治疗深刻地调高了线粒体AIF水平。鉴于AIF在线粒体生物能量学中的调节作用，我们可以认为在接触FTY720时线粒体AIF水平的增加可能支持适应性反应，并在线粒体压力下促进MM生存。因此，我们研究了venetoclax和FTY720单独或联合对MM细胞代谢活动的可能影响，观察到单一与联合暴露的不同代谢情况。FTY720明显抑制了糖酵解，下调了糖酵解酶HK2、PDK1和LDHA的转录水平。糖酵解的抑制可能会导致线粒体含量的上调，从而维持细胞的生存。相应地，在FTY720处理的MM细胞中检测到线粒体活性的增加，通过MitoSpy Red的高吸收率来检测，MitoSpy Red是一种以膜电位依赖性方式染色线粒体的染料。为了确定线粒体内容的变化是否也改变了线粒体功能，进行了生物能量分析。FTY720处理的MM细胞显示出NDUFB8和UQCRC2（分别为线粒体呼吸复合体I和III的亚单位）的水平增加。此外，FTY720接触后上调了ATP的产生，这表明肿瘤保护性氧化磷酸化（OXPHOS）的增加。一致的是，使用鱼藤酮抑制线粒体电子运输链使MM细胞对FTY720敏感，协同促进细胞死亡。   值得注意的是，与venetoclax共同处理可有效逆转FTY720介导的代谢变化，减少线粒体质量，抑制线粒体活性，并强烈下调与OXPHOS相关的途径。此外，venetoclax/FTY720组合明显降低谷胱甘肽（GSH）水平，因此抑制了细胞的抗氧化反应。   总而言之，我们揭示了venetoclax在MM细胞代谢调节中的作用。Venetoclax逆转了FTY720诱导的代谢重编程，抑制线粒体呼吸，诱导大力线粒体损伤，并与FTY720联合使用时优先针对MM细胞。这些发现可能为新型的组合式抗骨髓瘤疗法提供科学依据。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://ashpublications.org/blood/article/138/Supplement%201/1195/480442/Venetoclax-Reverses-Metabolic-Reprogramming?searchresult=1

  急性骨髓性白血病（AML）患者（pts）在诊断时具有低风险的细胞遗传学，对标准治疗反应不足。临床前和临床数据显示，TP53突变（mut）与venetoclax（Ven）的不良结果有关。然而，使用低甲基化剂（HMA）和Ven治疗具有和不具有TP53突变的低危细胞遗传学AML的临床影响尚不清楚。在此，我们评估了Ven+阿扎胞苷（Aza）或HMA联合治疗TP53wt或TP53mut的低危细胞遗传学AML患者的疗效和安全性。   由于年龄≥75岁或合并疾病而不适合强化化疗的AML患者被纳入治疗。数据来自一项正在进行的3期研究（NCT02993523）和一项1b期研究（NCT02203773），前者比较了使用Ven+Aza或安慰剂（Pbo）+Aza治疗的患者，后者使用Ven和HMA，即Aza或地西他滨（Dec）治疗。Ven每天400毫克，Aza 75毫克/米2（第1-7天），或Dec 20毫克/米2（第1-5天），在28天周期内给药。细胞遗传学风险在治疗前根据NCCN（2016）标准确定，以下异常与不良结果相关：复杂（≥3个克隆染色体异常）、单体核型、-5,5q、-7,7q、11q23-non t(9;11) inv(3)、t(3;3)、t(6;9)和t（9;22）。TP53mut状态在筛查时从治疗前的BM抽吸物中评估，并使用MyAML小组检测法进行集中分析（涵盖所有编码和非编码外显子，检测限1%；Invivoscribe）。由于测试不确定或标本缺失而没有结果的病人被排除在分析之外。根据修正的国际工作组AML反应标准进行反应评估。   汇总分析包括546名患者；Ven+Aza组和Aza组分别有353名和145名患者，其中127名（36%；TP53wt，50；TP53mut，54）和56名（39%；TP53wt，22；TP53mut，18）患者的细胞遗传学情况不佳。Ven+HMA组有401例患者，其中152例（38%，TP53wt，61；TP53mut，68）观察到低风险的细胞遗传学。Ven+Aza的TP53变异等位基因频率中位数为42.9%（范围为6.5 – 93.4），Aza为42.9%（3.5 – 93.7）。表中显示了主要的患者人口统计资料。   在接受Ven+Aza与Aza治疗的低危细胞遗传学+TP53wt患者中，复合缓解率（CRc：完全缓解[CR]+CR与不完全血液学缓解[CRi]）为70%与23%。23%，中位缓解期（DoR）为18.37（95% CI 9.63 – 不可评估[NE]）vs. 8.51（1.05 – NE）个月（mos），中位总生存期（OS）为23.43（95% CI 11.93 – NE）vs. 11.29（4.90 – 12.78）个月（图A）。在接受Ven+HMA治疗的患者中也观察到类似的结果：CRc率为74%，中位DoR为16.72（95% CI 8.08 – 20.99）mos，中位OS为21.13（95% CI 11.93 – 29.01）mos（图B）。这些低危细胞遗传学+TP53wt的结果与中危细胞遗传学+TP53wt的患者（Ven+Aza [n=166]: CRc 72%, DoR 21.91 mos, OS 19.15 mos; Ven+HMA [n=187]: CRc 72%, DoR 21.19 mos, 阅读更多…

  白血病转化是骨髓增生性肿瘤（MPNs）（原发性骨髓纤维化（PMF）、多血症（PV）、原发性血小板增多症（ET）和PV/ET后骨髓纤维化）的一种罕见和毁灭性的并发症。BP-MPNs患者的预后很差，中位总生存期不到6个月，而且这些侵袭性疾病没有标准的治疗方案。低甲基化剂（HMA）/venetoclax（Ven）组合的发展为一些AML患者提供了新的希望，但在BP-MPN中的表现却相对令人失望，尽管数据有限且具有回顾性。在此，我们补充了我们对BP-MPN的几种常见治疗方案的经验。   我们回顾性地分析了2008年12月至2021年2月在密歇根大学接受治疗的39名连续诊断为BP-MPNs的患者的数据。我们纳入了所有曾被诊断为MPNs的患者，他们的外周血或骨髓中的细胞数≥20%，并随后接受了系统治疗。还包括一名患有骨髓肉瘤的患者。记录了BP-转化时的疾病特征。根据一线诱导治疗将患者分为以下几组：7+3（达诺比星和阿糖胞苷）、FLAG（氟达拉滨、大剂量阿糖胞苷和G-CSF）、仅有低甲基化剂（地西他滨或阿扎胞苷）和HMA/Ven。 患者在诊断后随访2年。诱导反应的差异用Chi-square检验来评估。总生存期的差异用Kaplan-Meier回归法和对数秩检验计算。两名在四组之外接受替代性诱导治疗的患者没有包括在这些分析中。   大多数人（97.4%）在转变为MPN之前已经接受了系统治疗，其中71.8%接受了羟基脲治疗，41.0%接受了鲁索利替尼治疗。HMA/Ven组的反应率（CR、CRi、MLFS）最高，为42.9%，其次是FLAG（29.4%）、仅HMA（11.1%）和7+3（0%），p = 0.033。尽管反应率较高，但4组间2年OS的差异并不明显：7+3（25.0%）、FLAG（7.7%）、HMA（0%）、HMA/Ven（20.0%）（P=0.92）。获得缓解后复发的中位时间为2-10个月，根据诱导方案并无明显差异。HMA组和HMA/Ven组的患者在诱导时死亡的发生率较高，分别为77.8%和28.6%。   与强化诱导化疗或单独使用HMA相比，HMA和venetoclax联合治疗的反应率最高，包括完全缓解。然而，这并没有转化为OS的显著差异，这与其他回顾性报告一致。7+3诱导治疗未见反应,尽管有几名患者能够继续接受其他疗法和随后的异体干细胞移植的挽救。最后，HMA组的基线ECOG PS较差，HMA/Ven组的ECOG PS处于边缘状态，这也是导致他们生存率低的原因。更大规模的前瞻性研究比较BP-MPN目前可用的治疗方案会有帮助，但最终这种高危疾病迫切需要新的治疗方法。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://ashpublications.org/blood/article/138/Supplement%201/2569/478596/Efficacy-of-HMA-Venetoclax-or-Intensive?searchresult=1

  抢救性化疗后用卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷和美法仑（BEAM）进行大剂量治疗并进行ASCT是对化学敏感、复发/难治（r/r）NHL患者的标准治疗。对挽救性化疗反应不足的患者预示着更糟糕的预后。我们提出了一项venetoclax联合BEAM调理后进行ASCT治疗r/r或高危NHL的I期剂量递增试验。在最高耐受剂量下，增加了10名患者的扩大队列。   Venetoclax是一种口服BCL-2抑制剂，在r/r NHL中具有明显的单药和联合治疗活性。临床前观察显示，venetoclax能增强化疗的细胞毒性，增加协同细胞杀伤力，甚至在高度侵袭性淋巴瘤中也能克服化疗抵抗。在这项试验中，我们旨在测试venetoclax与BEAM联合治疗后ASCT的安全性。我们假设venetoclax将有助于克服这些肿瘤的化疗抵抗，并减少ASCT后的复发。   这是一项开放标签、单中心、I期试验（NCT03583424），对R/R或高危NHL患者进行venetoclax联合BEAM和ASCT的剂量扩展组。Venetoclax从ASCT前的D-10开始给药，为期10天，分三个剂量组（400、800、1200毫克），采用快速增加的时间表。没有剂量限制性毒性；因此，在1200毫克的剂量下，又有10名患者的扩展队列应运而生。符合条件的参与者包括成年、身体健康的B细胞和T细胞NHL患者，在前期诱导治疗后出现难治，部分缓解或抢救后出现进展，需要≥3线治疗，在诱导治疗后1年内复发，或在ASCT后有复发的高风险（第一次完全或部分缓解）。患有小淋巴细胞淋巴瘤的患者，原发性或未受控制的继发性中枢神经系统淋巴瘤患者被排除在外。主要结果是安全性和最大耐受剂量（MTD）的确定。不良事件（AEs）在第-10天至第-6天之间用CTCAE v 4.1记录，然后从第-6天开始使用Bearman量表，直到移植。   剂量递增过程中没有出现DLT，三个队列中共有19名患者被纳入。所有三个队列的基线特征和安全数据见表1。大多数患者为男性（79%），疾病为IV期（79%）。媒体年龄为61岁。没有遇到超出BEAM预期的异常毒性反应。在第-10天到第-6天之间没有观察到与治疗有关的严重AE。没有观察到可归因于venetoclax的肿瘤裂解综合征或其他毒性反应。移植情况符合预期。移植后，根据Bearman量表，没有3级毒性反应，5个2级，8个1级毒性反应。在队列3中，1名患者在移植前死于暴发性败血症。移植后100天，63%的患者处于正常状态，11%的患者病情稳定。移植后1年，47%的人仍处于良好状态。经过654天（范围335-957）的中位随访，中位无进展生存期（PFS）为398天，中位总生存期（OS）未达到。六名患者继续接受CD19嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗。表3列出了12名有可用数据的患者根据BCL2表达的反应数据。BCL2阳性组的中位PFS更高（P=0.04）。   在典型的老年高危人群中，在BEAM中加入venetoclax似乎是安全和耐受性良好的，并产生了令人鼓舞的结果。虽然CD19 CAR-T是一种考虑，但许多患者可能无法获得这些疗法。Venetoclax联合BEAM可以代表复发和难治性NHL患者的一种选择。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://ashpublications.org/blood/article/138/Supplement%201/656/479898/Phase-I-Dose-Escalation-Study-of-Venetoclax-Plus?searchresult=1