新药

  尽管venetoclax（VEN）在一线CLL中的疗效不错，但最佳的联合治疗方案和治疗时间仍不清楚。我们假设，与历史上的对照组相比，用苯达莫司汀/利妥昔单抗（BR）诱导进行细胞还原，然后用venetoclax/利妥昔单抗（VR）巩固1年的疗程，将与增加不可检测的最小残留疾病（uMRD）的比率和减少肿瘤裂解综合症（TLS）的风险有关。在此，我们报告了一项正在进行的美国多中心、单臂、开放标签研究（NCT03609593）的数据，该研究旨在评估BR-VR对既往未治疗的CLL患者（pts）的安全性和有效性。   以前未经治疗的CLL/SLL患者≥18岁，根据iwCLL标准需要治疗，最初接受3个周期的苯达莫司汀50-90毫克/米2，每天2天，利妥昔单抗375毫克/米2，每28天3周期。BR之后，开始使用VEN，标准剂量从每天20毫克升级到400毫克，持续5周。之后是6个周期的VR，每月给予利妥昔单抗，以及5个周期的VEN（总共12个周期的VEN）。其他合格条件包括。根据2018年iwCLL标准评估反应，通过中心流式细胞术检测外周血（PB）和骨髓（BM）中的uMRD水平<10-4。主要终点是客观反应率（ORR）。次要终点包括uMRD率，达到uMRD的时间，以及由CTCAE v 5.0评估的不良事件（AEs）。   截至2021年5月30日的数据截止日，有26名患者应征，其他招募工作正在进行。基线人口统计资料如下：男性/女性（16/10），中位年龄60岁（范围44-77）。基线预后研究显示，16名（62%）患者为未突变的IGHV，1名（4%）患者为TP53异常（del（17p）和/或TP53突变），3名（12%）患者为del（11q），4名（15%）患者为复杂核型。24名可评估的患者中，基线的TLS风险为高（H）3人（12.5%），中等（M）15人（62.5%），低（L）6人（25%）。   在12.9个月的中位随访中（范围为1.9-27.5），23名患者仍在研究中。在随访至少15个月（完成所有治疗）的12名患者中，ORR为100%（92% CR/CRi，8% PR[由于残留的小结点]）。3例患者在研究中死亡（2例死于COVID-19，1例新发转移性鳞状细胞癌，在VEN升级后获得CR后退出了研究）。47%的患者使用苯达莫司汀的剂量为50mg/m 2，11%为70mg/m 2，42%为90mg/m 2。在20名可评估的患者中，用BR进行细胞还原后的反应评估表明，15%的患者达到了CR/CRi，85%达到了PR。在16个月的可评估患者中，分别有100%（10/10）和90%（9/10）的患者观察到PB和BM中的uMRD（<0.01%）。10%（1名患者）的BM中的MRD为中等水平（0.01%-<1.0%）。到uMRD的中位时间是12个月。(范围为3-15)，BM为14 mo. (范围5.5-15)。   BR诱导期间最常见的治疗突发AE是（任何等级/等级≥3）：6/2（21%/7%）患者出现贫血，6/0（21%/0%）出现恶心，5/2（18%/7%）出现中性粒细胞减少，5/0（18%/0%）出现皮疹，4/0（14%/0%）出现便秘，以及3/0（11%/0%）出现转氨酶。2名患者（7%）在BR期间出现发热性中性粒细胞减少症。VEN治疗期间的紧急AE包括10/0（36%/0%）患者的腹泻，6/3（21%/11%）患者的中性粒细胞减少，5/2（18%/7%）患者的白细胞减少，以及4/0（14%/0%）患者的恶心。   BR导入后，TLS风险大幅降低。在基线的3名H型风险患者中，没有人在BR后保持H型风险；在15名M型风险患者中，只有1人保持M型风险，其余为L型风险（H型或M型风险TLS降低94%）。   在未经治疗的CLL患者中，BR-VR是一种安全且耐受性好的方案。BR去势可大幅降低TLS风险，而且这种连续策略在所有预后风险组中都能实现较高的PB和BM uMRD率。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://ashpublications.org/blood/article/138/Supplement%201/1555/480588/High-Rates-of-Undetectable-Minimal-Residual?searchresult=1

  Venetoclax(ven)加氮芥(azacitidine)对于新诊断的急性髓性白血病(AML)患者，如果他们不适合接受强化化疗(IC)，那么Ven/aza是一种耐受性良好的方案，具有较高的反应率和获得深度和持久缓解的潜力，提示了有关是否应将其用于选择IC患者的问题。 有些急性髓系白血病风险因素在IC中被认为是不利的，但在ven/aza中却没有这样的关联，这表明在被认为适合IC的患者中可以发现某些特征，但却会导致推荐ven/aza。我们试图对新诊断的急性髓系白血病患者接受ven/aza或IC的大型单中心队列进行回顾性比较，并假设可能会发现适合IC的患者子集会从ven/aza中获得更多益处。   Venetoclax（ven）加azacitidine（aza）是新诊断的急性髓性白血病（AML）患者的标准护理，这些患者不适合接受强化化疗（IC）。一些适合接受强化化疗的患者则接受ven/aza。我们回顾性地分析了接受ven/aza（n = 143）或IC（n = 149）的新诊断的AML患者，以比较结果，寻找可以预测对一种疗法或另一种疗法反应的变量，并确定是否可以改进治疗建议。   ven/aza的反应率为76.9%，IC为70.5%。IC的中位总生存期（OS）为884天，而ven/aza为483天（P = .0020）。倾向性匹配队列用于比较同等基线变量的结果，当年龄、生物风险和移植匹配时，IC的中位OS为705天，而ven/aza则未达到（P = .0667）。与IC相比，有利于ven/aza反应的变量包括年龄大、继发性AML和RUNX1突变。AML M5对IC的反应优于ven/aza。在分析OS的倾向性匹配队列中，年龄较大、不良风险和RUNX1突变有利于ven/aza而不是IC，而中等风险则有利于IC而不是ven/aza。   总之，与接受ven/aza的患者相比，接受IC的患者的OS有所改善。然而，在具有同等基线因素的患者的倾向性匹配队列中，ven/aza有有利于OS的趋势。这里首次报告的特定变量，如RUNX1突变，可以确定有利于ven/aza或IC，有助于指导可能符合两种疗法的患者的治疗决定。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://ashpublications.org/bloodadvances/article/5/24/5565/477176/Venetoclax-and-azacitidine-compared-with-induction?searchresult=1

  细胞凋亡是一种程序性的细胞死亡，它不同于其他形式的细胞死亡，如坏死、自噬、铁死、热死、净死或坏死1。在细胞凋亡过程中，细胞发生形态上的变化，如细胞核和线粒体的缩小。细胞出血，其中部分质膜束缚了细胞内容，不断减少细胞大小和功能。这些凋亡体通过吞噬细胞迅速被清除，避免了强烈的炎症反应。凋亡可以通过外在的死亡受体途径触发，由肿瘤坏死因子（TNF）和第一凋亡信号死亡受体超级家族调节，或由内在的B细胞白血病/淋巴瘤-2（BCL-2）家族调节的线粒体途径。这两种途径都通过蛋白截断的BH3交互域（tBID）在线粒体水平上汇聚。在这篇综述中，我们重点讨论内在凋亡途径，该途径在血液学恶性肿瘤中已被有效地作为治疗目标。   自从发现第一个防止细胞死亡的蛋白质BCL-2以来，通过内在途径介导的细胞凋亡已经成为癌症研究中最广泛的研究领域之一。事实上，细胞凋亡是新生的肿瘤细胞转化为恶性细胞必须克服的主要障碍之一。BCL-2基因最初被发现是滤泡性淋巴瘤（FL）发病机制的 “驱动器”，因为它参与了t(14;18)(q32;q21)染色体易位，这是FL的遗传标志。 后来，BCL-2也被发现对慢性淋巴细胞白血病（CLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）和瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症（WM）的病理生理学有贡献。在其他血液学恶性肿瘤中，如多发性骨髓瘤（MM）、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、急性淋巴细胞白血病（ALL）、急性骨髓性白血病（AML）和慢性骨髓性白血病（CML），恶性细胞对BCL-2的依赖性相对于其他准存活BCL-2家族蛋白来说更为多变。与大多数致癌蛋白不同，BCL-2失调并不赋予细胞生长或增殖方面的优势，而是使通常会发生凋亡的细胞得以生存。   另一个关键的促生存蛋白，骨髓细胞白血病-1（MCL-1），最初是作为骨髓细胞分化的一个重要调节因子被发现的。 第三个关键的促生存蛋白–B细胞淋巴瘤特大号（BCL-xL；Bcl2l1）15对巨核细胞的生存至关重要，BCL-xL的丢失或抑制会导致血小板减少症。   B细胞白血病/淋巴瘤-2（BCL-2）家族内在凋亡途径的蛋白失调是许多血液学恶性肿瘤病理生理学的基础。BCL-2家族由诱导凋亡（促凋亡）或抑制凋亡（促存活）的调节蛋白组成。BCL-2、骨髓细胞白血病-1和B细胞淋巴瘤-特大号都是准生存蛋白，是抗癌治疗的主要目标，针对每种蛋白的分子正处于临床前和临床开发的不同阶段。美国食品和药物管理局（FDA）批准的BCL-2抑制剂venetoclax首先被证明对慢性淋巴细胞白血病和一些B细胞非霍奇金淋巴瘤亚型非常有效。随后，venetoclax被发现在临床上对包括多发性骨髓瘤、急性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征、急性淋巴细胞白血病等各种血液系统恶性肿瘤具有活性。在此，我们简要介绍BCL-2家族生物学和BCL-2同源物3（BH3）模拟物的作用机制，并概述了在血液学恶性肿瘤中治疗性靶向生存蛋白的临床数据，重点是BCL-2抑制。为了确定新型药物组合的优先次序并预测反应者，我们讨论了BH3分析等功能检测的效用。最后，我们提供了一个视角，说明如何将针对BCL-2家族蛋白的疗法以最佳方式落实到未来的血液恶性肿瘤治疗方案中。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://ashpublications.org/blood/article/132/12/1248/39612/The-rise-of-apoptosis-targeting-apoptosis-in?searchresult=1

  多发性骨髓瘤（MM）是一种恶性浆细胞疾病，如果不加以治疗，患者面临6个月的中位生存期。新的药物和组合继续改善MM的结果，将中位生存期延长至5年；然而，患者在用尽治疗方案后最终会屈服于这种疾病。一类新的药物，BH3模拟物，特异性地抑制凋亡的守门员，即促进生存的BCL2家族成员BCL2、MCL1和BCL-xL）。BCL-2选择性BH3模拟物venetoclax（ABT-199）在一部分MM患者中显示出前景；然而，需要联合治疗来提高反应的深度。   我们的实验室正在开拓促进细胞凋亡的BH3模拟物与血癌中他汀类药物的杀癌作用的新组合。他汀类药物因其通过阻断一种关键前体的合成而降低胆固醇的能力而获得FDA批准：甲羟戊酸，一种主要的生物合成底物。他汀类药物对甲羟戊酸盐途径的抑制阻止了小GTP酶功能所必需的中间产物的合成，为靶向这些 “不可药用 “的肿瘤基因提供了一条有吸引力的途径。尽管人们早已认识到这种潜力，但以前的他汀类药物再利用工作报告的有效浓度远远高于接受标准剂量治疗高胆固醇血症的患者通常达到的血浆水平。   此外，以前的研究为基于机制的组合策略提供了充分的理由。我们通过将他汀类药物与BCL2特异性BH3模拟药物venetoclax相结合，实现了这一目标的突破。我们对慢性淋巴细胞白血病（CLL）临床试验数据的回顾性分析显示，以FDA批准的剂量服用他汀类药物的受试者在venetoclax治疗后完全缓解的频率明显更高。通过机理研究，我们发现他汀类药物会增加促凋亡、仅有BH3的增敏剂PUMA的表达，从而与venetoclax协同作用，诱导各种白血病和淋巴瘤细胞类型的凋亡。   我们目前的工作是利用这些发现来治疗MM。对venetoclax与硼替佐米和地塞米松联合治疗MM的venetoclax敏感亚群的临床试验的回顾性分析表明，与CLL临床试验中支持背景剂量的他汀类药物的趋势相似。正在开发的MCL-1 BH3模拟物的临床前结果支持其未来用于MM。基于这些数据，我们测试了两种BH3模拟物，venetoclax和一种临床前MCL-1抑制剂S63845。使用9个人类MM细胞系的面板，数据显示，他汀类药物增强了BH3拟态剂诱导的细胞凋亡，这是由BH3拟态剂IC50的减少所衡量。对组合的敏感性在MM1R和MM1S中都得到了保持，这两个来自同一产地的MM系分别模拟了糖皮质激素的抗性和敏感性，而venetoclax与地塞米松的组合在MM1R细胞中失去了敏感性。   此外，联合敏感的细胞系证实了P53不依赖诱导PUMA的表达。这些数据表明，BH3模拟物和他汀类药物组合在地塞米松抗性和高风险p53缺失（17p删除）患者的临床中可能有用。为了进一步指导BH3模拟物和他汀类药物的适当应用，我们正在验证动态BH3分析可以预测他汀类药物在组合敏感与不敏感的MM系中的疗效。此外，对来自患者骨髓抽吸物的新鲜分离的CD138+MM细胞的初步体外研究表明，BH3模拟物和他汀类药物具有联合杀伤力。正在进行的研究将调查上游GTP酶信号对生存和PUMA上调的依赖性。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://ashpublications.org/blood/article/132/Supplement%201/1989/261530/Statins-Enhance-the-Efficacy-of-BH3-Mimetics-in?searchresult=1

  急性骨髓性白血病（AML）的特点是增殖的、异常分化的造血细胞在骨髓（BM）和其他组织中积累，导致正常的造血功能受到干扰和BM失效。 尽管常规化疗的缓解率很高，但白血病细胞在骨髓中的不完全根除和随后的疾病复发仍然是临床上的主要挑战。   除造血细胞外，骨髓还由成纤维细胞样基质细胞、成骨细胞和破骨细胞组成，它们帮助白血病细胞躲避化疗和靶向药物的作用。 此外，体外研究表明，与基质细胞的直接接触足以保护AML细胞免受TKIs和其他疗法的影响。例如，CD34+祖先AML患者细胞与fms样酪氨酸激酶-3（FLT3-ITD）的内部串联重复，与基质细胞共同培养，可诱发对索拉非尼的抗性。   通过模拟BM微环境和肿瘤-基质相互作用的实验，如永生化基质细胞与AML细胞株的共培养，可以促进有效药物的鉴定。另外，对患者来源的AML细胞进行体外高通量测试，可以为对传统疗法有抗药性的AML患者确定有效的药物28,29。   在此，我们对AML患者体内的细胞对304种肿瘤药物的敏感性进行了全面评估，并比较了标准细胞培养和BM基质细胞衍生条件下的反应。在基质细胞衍生的条件下，来自患者的细胞对许多药物失去了敏感性，但对Janus激酶（JAK）抑制剂则获得了敏感性。JAK1/2抑制剂ruxolitinib与BCL2抑制剂venetoclax的组合在基质衍生条件和AML小鼠模型中对AML细胞更有效，与单独使用任何一种药物相比，突出了一种潜在的有用组合，可以克服BM微环境的细胞保护作用。   骨髓（BM）提供了一个保护性的微环境来支持白血病细胞的生存，并影响它们对治疗药物的反应。在急性骨髓性白血病（AML）中，复发率高的部分原因可能是目前的治疗方法无法有效克服BM生态环境的保护作用。为了更好地了解BM微环境对AML药物反应的影响，我们对304种抑制剂进行了全面评估，包括已批准的和正在研究的药物，比较了原发性AML细胞在BM基质衍生和标准培养条件下的体外反应。在基于基质的条件下，AML患者细胞对12%的测试化合物的敏感性明显降低，包括拓扑异构酶II、B细胞慢性淋巴细胞白血病/淋巴瘤2（BCL2）和许多酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。TKI敏感性的丧失在携带FLT3或PDGFRB改变的患者样本中最为明显。相反，基质衍生的条件增强了对Janus激酶（JAK）抑制剂的敏感性。在BM基质衍生的条件下，细胞活力的增加和对特定药物类别的抗性是由BM基质细胞分泌的因子介导的替代信号通路激活的结果，并涉及从BCL2到BCLXL依赖的细胞生存的转换。此外，JAK1/2抑制剂ruxolitinib在不同的模型系统中恢复了AML患者细胞在体外对BCL2抑制剂venetoclax的敏感性，并在AML异种移植小鼠模型中恢复了敏感性。这些发现凸显了JAK抑制剂在AML中抵制色斑引起的对BCL2抑制剂的抗性的潜力。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://ashpublications.org/blood/article/130/6/789/36796/JAK1-2-and-BCL2-inhibitors-synergize-to-counteract?searchresult=1

  抗凋亡蛋白BCL-2和MCL-1促进多发性骨髓瘤（MM）细胞存活。硼替佐米（BTZ）可通过稳定MCL-1拮抗剂NOXA来抑制MCL-1的活性。Venetoclax是一种口服生物制剂，具有高度选择性的BCL-2抑制剂，可增强BTZ在MM异种移植模型中的疗效。这项1期研究评估了venetoclax与BTZ和地塞米松（Dex）在复发/难治性MM患者（pts）中的作用。   目标包括venetoclax与BTZ和Dex的安全性、药代动力学、初步疗效和最大治疗剂量。根据剂量组的分配，venetoclax的固定剂量为每天50-800毫克，在第1-11个周期联合使用，在第12个周期及以后单独使用。剂量升级的决定是使用持续的重新评估方法作出的。患者在第1-8周期（21D）接受BTZ（1.3mg/m2 SC，第1、4、8、11天）和Dex（20mg PO，D1、2、4、5、8、9、11、12），然后在第9-11周期（35D）接受BTZ+Dex（D1、8、15、22）。   截至2015年6月15日，有41名患者入组（每个队列的患者：50毫克，n=3；100毫克，n=5；200毫克，n=6；300毫克，n=7；400毫克，n=6；500毫克，n=7；600毫克，n=5；800毫克，n=2）。中位年龄为65岁（38-79）；15/26名女性/男性。14例为ISS I期，11例为II期，11例为III期，5例失踪。先前治疗线的中位数（范围）为5（1-15）。35名患者曾接受BTZ治疗（10例难治性），34名患者曾接受来那度胺治疗（22例难治性）；29名患者曾接受干细胞移植。根据FISH分析，5名患者的MM有t(11;14)；3名有t(4;14)，20名有del 17p，10名有del 13q。   发生在≥20%患者身上的治疗突发AE是便秘（37%）、腹泻（37%）、血小板减少（32%）、气喘（29%）、失眠（29%）、贫血（27%）、周围神经病变（27%）、呼吸困难（24%）、周围水肿（22%）和恶心（20%）。在≥10%的患者中出现的3/4级AE是血小板减少（20%）和贫血（17%）。18名患者发生了SAEs；≥2名患者的SAEs是心力衰竭、栓塞、热射病、呼吸衰竭、败血症、血小板减少（各2名，没有SAEs与venetoclax有关）。29名患者停止了治疗：23人因PD，2人因AEs[腺癌；心脏和呼吸系统失调归因于Dex（300mg时DLT）]，4人撤回同意。发生了3例死亡（均为PD所致）。没有发生TLS。在初步PK分析中（n=41），在MM以及CLL和NHL患者中，与BTZ+Dex一起给药时，剂量正常化的venetoclax暴露与venetoclax单一疗法相似。41例患者中有40例可进行疗效评估。   所有的反应都发生在对BTZ敏感的患者或新患者身上。所有患者的中位数（范围）持续时间或反应为5.9（0-14.1）个月，BTZ敏感患者为8.5（2.3-11.4）个月，BTZ敏感患者为4.7（0-14.1）个月。   Venetoclax联合BTZ和Dex在重度预处理的MM患者中具有可接受的安全性；与其他venetoclax研究相比，没有发现新的安全信号。这些早期数据表明，蛋白酶体和BCL-2抑制的组合导致了抗肿瘤活性。仅在对BTZ敏感的患者中观察到反应（ORR分别为100%和58%），并发生在所有剂量组中。该研究目前正在招募1000毫克剂量升级队列中的患者。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://ashpublications.org/blood/article/126/23/3038/135471/Safety-and-Efficacy-of-Venetoclax-ABT-199-GDC-0199?searchresult=1

  慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者在接受B细胞受体（BCR）信号拮抗剂（包括依鲁替尼（IBR）或依地利西布（IDE））治疗后复发或难治，其总体疗效最近受到重视，似乎相当差。迄今为止，没有任何2期研究报告在这一人群中的疗效。Venetoclax是一种选择性的、强效的、可口服的BCL-2抑制剂，其作用机制与BCR无关，对重度预处理的复发或难治性CLL患者有很大的活性。我们报告了一项正在进行的2期开放标签研究的初步结果，该研究评估了venetoclax单药治疗IBR或IDE后复发或难治的CLL患者（NCT02141282）。   IBR（Arm A）或IDE（Arm B）治疗后复发或难治的CLL患者接受venetoclax单药治疗，从20mg开始，每周分5个步骤增加到最终的每日剂量400mg。经PET CT筛查怀疑有里氏转化（RT）或经淋巴结活检证实的患者不符合条件。主要目标是评估venetoclax的疗效（研究者评估的总反应率，ORR）和安全性。使用iwCLL标准在第8、24周和此后每12周进行疾病和反应评估。不良事件（AEs）在整个研究过程中被监测。   截至2015年4月30日，有28名受试者参加了该研究。三名被筛选的患者因RT而不符合条件。铂金的人口统计资料按治疗组汇总在表中。22人在接受IBR治疗的中位时间为15.5个月（范围：1-56）后进入A组。在开始使用venetoclax之前，研究者报告的最佳反应是14个部分反应（PR），4个稳定疾病（SD）和3个进展性疾病（PD）；1名患者的最佳反应不详。6人在接受IDE治疗的中位时间为9.7个月（范围：1-34）后进入B组。在开始使用venetoclax之前，研究者报告的最佳反应是1个完全反应（CR），3个PR和2个SD。   最后一次随访时，A组使用venetoclax的中位时间为2.4个月（范围：0.1-7），B组为1.7个月（范围：1.2-4.5）。A组有4名患者停止使用venetoclax（因呼吸衰竭、多器官衰竭、RT的PD、不明原因的死亡各1名），B组有1名患者（首次评估前PD）。A组的15名患者和B组的3名患者接受了第8周的反应评估。在A组中，8/15（53%）取得了PR，6/15（40%）有SD，1/15是不可估量的。在B组中，2/4的患者在第一次评估前达到了PR，1/4有SD，1/4有PD。患有SD的病人有持续疾病减少的证据，通过循环淋巴细胞和淋巴结的减少来衡量。截至截止日期，23名患者仍在接受venetoclax治疗。   与之前的venetoclax单药治疗研究相比，两个治疗组都没有观察到venetoclax的新安全信号。总体人群中超过25%的治疗突发AE（所有等级）是中性粒细胞减少（57%）、贫血（35%）、腹泻（32%）和恶心（32%）。整体人群中大于10%的治疗突发3/4级AE是中性粒细胞减少（43%；3/12的中性粒细胞减少患者出现发热性中性粒细胞减少）、贫血（29%）、血小板减少（18%）、低磷血症、缺氧、白细胞减少和肺炎（各11%）。总共有≥2名患者的严重AE是发热性中性粒细胞减少症、血钾升高、多器官功能衰竭和肺炎（各7%）。在进入研究之前，A组的7/22（32%）接受了G-CSF支持。一名疾病负担较重的患者在第4周出现实验室TLS，在升级到每天200毫克的venetoclax剂量时，高尿酸血症和高磷酸盐明显。电解质在剂量中断和干预后恢复到正常水平。没有患者出现临床TLS；实验室变化没有临床意义。   在这组经BCR靶向药物治疗后复发或难治的侵袭性疾病患者中，venetoclax单药治疗在8周的评估中显示出早期活性，这发生在达到每日400mg目标剂量的3周内。大多数可评估的患者都达到了PR或SD。Venetoclax单药治疗表现出可耐受的安全性，没有出现临床TLS的事件。这是第一个在相对统一的先前接受BCR激酶抑制剂治疗的患者群体中显示出活性的2期研究；数据表明，Venetoclax对这些患者具有活性。截至数据截稿时，两个研究组的招募工作仍在进行。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://ashpublications.org/blood/article/126/23/715/136589/Preliminary-Results-of-a-Phase-2-Open-Label-Study?searchresult=1

  Bcl-2是一种抗凋亡蛋白，通常在包括非霍奇金淋巴瘤（NHL）在内的血液系统恶性肿瘤中过度表达。Venetoclax（VEN）是一种选择性的、强效的、可口服的BCL-2抑制剂，在复发或难治性（R/R）NHL患者中已显示出单药活性。NHL异种移植模型的数据表明，VEN能增强苯达莫司汀（B）和利妥昔单抗（R）的疗效。   这项正在进行的1期、开放标签、剂量递增研究具有安全扩展部分，评估VEN与BR联合治疗R/R NHL患者（NCT01594229）。ECOG PS≤1的患者（≥18岁）接受口服VEN（50-800毫克）治疗，每个28天周期连续3、7或28天。难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者在最后计划的化疗过程中或完成后2个月内出现进展，则被排除。剂量升级遵循3+3设计。BR方案用药6个周期。B（90毫克/平方米；2天/周期）和R（375毫克/平方米；1天/周期）。完成VEN+BR治疗的患者，在没有疾病进展或毒性的情况下，可以在最后一名受试者入组之日起继续VEN单药治疗长达2年。主要目标是评估安全性、药代动力学（PK）情况，并确定VEN与BR联合治疗的最大耐受剂量（MTD）和推荐的2期剂量。次要目标包括初步疗效评估。剂量限制性毒性（DLTs）在第1周期进行评估。疾病反应在第3、5、7、11、14、17、23周期的第1天进行评估，此后每6个周期评估一次。   截至2015年6月17日，47名患者（64%为男性；中位年龄63岁）已被纳入10个升级队列中。27名患者（57%）被诊断为滤泡性淋巴瘤，15名（32%）为DLBCL，5名（11%）为边缘区淋巴瘤。患者之前的治疗中位数为3次（范围：1-8）。所有患者之前都有R或R-组合治疗，其中44人（94%）有R型化疗。11名患者（23%）之前有B或BR治疗。研究的中位时间为128天（范围：3-1066）。截至2015年6月，25名患者（53%）处于活跃状态，22名（47%）中止研究（13名疾病进展，4名不良事件[AEs；表1]，3名同意撤销，1名不遵守规定，1名按方案完成BR方案）。在完成6个周期联合治疗的17名患者中，有14人继续进行单药治疗，11名活动患者未达到6个周期。在研究的联合治疗部分（≤6个周期）最常见的AE（≥25%）是恶心（51%）、血小板减少（45%）、中性粒细胞减少（40%）、便秘（36%）、贫血（34%）、腹泻（30%）、疲劳（30%）、高血糖（30%）、淋巴细胞计数减少（28%）和低钾血症（28%）。联合治疗期间最常见的3/4级AE（≥10%）是中性粒细胞减少（32%）、淋巴细胞计数减少（26%）、血小板减少（21%）、贫血（15%）和白细胞减少（13%）。最常见的严重AE是发热性中性粒细胞减少症（9%）。发生了3例死亡；没有一个是与药物相关的AE。4名患者在第1周期经历了DLT（表1）。在队列5（200mg；28/28d）出现2例DLT（发热性中性粒细胞减少症和血小板减少症）后，提交了一份方案修正案，以强烈鼓励在VEN给药期间预防粒细胞集落刺激因子，特别是在重度预处理的患者中，并在已知BR毒性的背景下完善DLT定义。继续升级，只观察到2个DLT。史蒂文斯-约翰逊综合征（400 mg 28/28d；主要是别嘌呤醇引起的合理可能性；患者停药）和血小板减少症（600 mg 28/28d）。共用BR对VEN的PK没有明显影响。共有38名患者可被评估为疾病反应。总体而言，29名患者有客观反应。10例完全反应，19例部分反应，4例患者病情稳定。各个剂量组都观察到客观反应。表1显示了NHL组织学亚组的反应。目前正在进行第11组（1200mg 28/28d）的招募工作。   VEN和BR的联合治疗表现出可耐受的安全性。在这个重度预处理的人群中，各剂量组都观察到了反应。MTD尚未达到，剂量升级正在进行。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://ashpublications.org/blood/article/126/23/255/113114/A-Dose-Escalation-Study-of-Venetoclax-ABT-199-GDC?searchresult=1

  布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂伊布替尼改变了对CLL患者的管理，但它在体外并不能诱导大量的细胞凋亡。人们对BTK抑制剂杀死CLL细胞的能力的机制并不完全了解。我们小组之前开发了BH3分析，这是一种功能性检测方法，可确定细胞是否接近凋亡的阈值，这种特性被称为 “线粒体启动”。这种技术的一个新变种，动态BH3分析（DBP），在细胞死亡发生之前测量早期药物诱导的线粒体凋亡信号的变化。利用DBP，我们以前发现伊布替尼增加了CLL细胞中线粒体BCL-2的依赖性，从而使细胞对BCL-2抑制剂venetoclax（以前的ABT199/GDC-0199）敏感。然而，目前仍不清楚这些是依鲁替尼对BTK的靶向效应，还是依鲁替尼对其其他靶点如ITK或TEC激酶的非靶向效应。在此，我们研究了acalabrutinib，一种目前正在进行临床试验的第二代高特异性BTK抑制剂，以确定选择性的BTK抑制是否会增加CLL细胞中BCL-2的依赖性。   从CLL患者中分离出单核细胞，在NKTert基质细胞存在的情况下，用acalabrutinib（由Acerta提供）单独或与venetoclax（APEX生物技术）联合进行体外治疗。然后按照以前的描述，通过在BD FACS Fortessa上测量细胞色素c的释放来进行BH3分析和动态BH3分析。细胞活力测定和西方印迹分析是按照标准方案进行的。用学生t检验或单因素方差分析来比较药物处理，P<=0.05为显著。   为了验证我们之前发现的伊布替尼增加线粒体BCL-2的依赖性，我们首先在另外3名患者身上重复了之前的体外伊布替尼实验，发现了类似的结果。接下来，我们对以前未经治疗的CLL患者的5个外周血样本进行了DBP，使用acalabrutinib、venetoclax或其组合的体外治疗。与我们对伊布替尼治疗的发现一致，阿卡拉布替尼b增加了BCL-2的依赖性，所有患者样本对BAD BH3肽的引物（”delta引物”）都有>20%的增加，而通过BIM BH3肽测量的总体引物（所有患者都<20%）没有增加。此外，它没有改变BCL-xL或MCL1的依赖性，分别由其特定肽HRK或MS1测量。相反，venetoclax增加了线粒体引物的整体水平，对BCL-2的依赖性影响很小。当这两种药物结合使用时，整体引物和BCL-2的依赖性都增加了。伊布替尼对BCL-2依赖性的增加导致对venetoclax的敏感性增强（p=0.0005）。   为了评估这些体外效应是否能在体内复制，我们接下来使用来自阿卡拉布替尼首次人体一期临床试验（NCT02029443）的5名CLL患者样本进行DBP。通过比较治疗前的样本和阿卡拉布替尼单药治疗4周后获得的样本来计算德尔塔引物。与我们的体外数据一致，阿卡拉布替尼治疗选择性地增加了体内线粒体BCL-2的依赖性（图1B），而不改变BCL-XL或MCL-1的依赖性，整体引物略有下降。为了进一步了解线粒体引物变化的分子机制，我们对BCL-2家族蛋白做了Western blot分析，发现阿卡布替尼治疗后，促凋亡的BIM的表达增加。   用acalabrutinib选择性地抑制BTK，可增强线粒体BCL-2的依赖性，增加CLL细胞对BCL-2抑制剂venetoclax的敏感性。诱导促凋亡蛋白BIM的表达为这些效应的机制提供了初步线索。这些数据强烈地表明，我们以前发现的伊布替尼对BCL-2的依赖性增加是一种BTK特异性效应。我们的发现为支持结合BTK和BCL-2抑制的临床试验提供了一个强有力的临床前理由。更广泛地说，我们还证明了DBP可以在体内治疗的病人样本上利用，合理地构建治疗癌症的靶向药物组合方案。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://ashpublications.org/blood/article/128/22/4346/114369/Acalabrutinib-Increases-Mitochondrial-Priming-and?searchresult=1