细胞凋亡是一种程序性的细胞死亡，它不同于其他形式的细胞死亡，如坏死、自噬、铁死、热死、净死或坏死1。在细胞凋亡过程中，细胞发生形态上的变化，如细胞核和线粒体的缩小。细胞出血，其中部分质膜束缚了细胞内容，不断减少细胞大小和功能。这些凋亡体通过吞噬细胞迅速被清除，避免了强烈的炎症反应。凋亡可以通过外在的死亡受体途径触发，由肿瘤坏死因子（TNF）和第一凋亡信号死亡受体超级家族调节，或由内在的B细胞白血病/淋巴瘤-2（BCL-2）家族调节的线粒体途径。这两种途径都通过蛋白截断的BH3交互域（tBID）在线粒体水平上汇聚。在这篇综述中，我们重点讨论内在凋亡途径，该途径在血液学恶性肿瘤中已被有效地作为治疗目标。
自从发现第一个防止细胞死亡的蛋白质BCL-2以来，通过内在途径介导的细胞凋亡已经成为癌症研究中最广泛的研究领域之一。事实上，细胞凋亡是新生的肿瘤细胞转化为恶性细胞必须克服的主要障碍之一。BCL-2基因最初被发现是滤泡性淋巴瘤（FL）发病机制的 “驱动器”，因为它参与了t(14;18)(q32;q21)染色体易位，这是FL的遗传标志。 后来，BCL-2也被发现对慢性淋巴细胞白血病（CLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）和瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症（WM）的病理生理学有贡献。在其他血液学恶性肿瘤中，如多发性骨髓瘤（MM）、弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、急性淋巴细胞白血病（ALL）、急性骨髓性白血病（AML）和慢性骨髓性白血病（CML），恶性细胞对BCL-2的依赖性相对于其他准存活BCL-2家族蛋白来说更为多变。与大多数致癌蛋白不同，BCL-2失调并不赋予细胞生长或增殖方面的优势，而是使通常会发生凋亡的细胞得以生存。
另一个关键的促生存蛋白，骨髓细胞白血病-1（MCL-1），最初是作为骨髓细胞分化的一个重要调节因子被发现的。 第三个关键的促生存蛋白–B细胞淋巴瘤特大号（BCL-xL；Bcl2l1）15对巨核细胞的生存至关重要，BCL-xL的丢失或抑制会导致血小板减少症。
B细胞白血病/淋巴瘤-2（BCL-2）家族内在凋亡途径的蛋白失调是许多血液学恶性肿瘤病理生理学的基础。BCL-2家族由诱导凋亡（促凋亡）或抑制凋亡（促存活）的调节蛋白组成。BCL-2、骨髓细胞白血病-1和B细胞淋巴瘤-特大号都是准生存蛋白，是抗癌治疗的主要目标，针对每种蛋白的分子正处于临床前和临床开发的不同阶段。美国食品和药物管理局（FDA）批准的BCL-2抑制剂venetoclax首先被证明对慢性淋巴细胞白血病和一些B细胞非霍奇金淋巴瘤亚型非常有效。随后，venetoclax被发现在临床上对包括多发性骨髓瘤、急性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征、急性淋巴细胞白血病等各种血液系统恶性肿瘤具有活性。在此，我们简要介绍BCL-2家族生物学和BCL-2同源物3（BH3）模拟物的作用机制，并概述了在血液学恶性肿瘤中治疗性靶向生存蛋白的临床数据，重点是BCL-2抑制。为了确定新型药物组合的优先次序并预测反应者，我们讨论了BH3分析等功能检测的效用。最后，我们提供了一个视角，说明如何将针对BCL-2家族蛋白的疗法以最佳方式落实到未来的血液恶性肿瘤治疗方案中。
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