尽管venetoclax（VEN）在一线CLL中的疗效不错，但最佳的联合治疗方案和治疗时间仍不清楚。我们假设，与历史上的对照组相比，用苯达莫司汀/利妥昔单抗（BR）诱导进行细胞还原，然后用venetoclax/利妥昔单抗（VR）巩固1年的疗程，将与增加不可检测的最小残留疾病（uMRD）的比率和减少肿瘤裂解综合症（TLS）的风险有关。在此，我们报告了一项正在进行的美国多中心、单臂、开放标签研究（NCT03609593）的数据，该研究旨在评估BR-VR对既往未治疗的CLL患者（pts）的安全性和有效性。
以前未经治疗的CLL/SLL患者≥18岁，根据iwCLL标准需要治疗，最初接受3个周期的苯达莫司汀50-90毫克/米2，每天2天，利妥昔单抗375毫克/米2，每28天3周期。BR之后，开始使用VEN，标准剂量从每天20毫克升级到400毫克，持续5周。之后是6个周期的VR，每月给予利妥昔单抗，以及5个周期的VEN（总共12个周期的VEN）。其他合格条件包括。根据2018年iwCLL标准评估反应，通过中心流式细胞术检测外周血（PB）和骨髓（BM）中的uMRD水平<10-4。主要终点是客观反应率（ORR）。次要终点包括uMRD率，达到uMRD的时间，以及由CTCAE v 5.0评估的不良事件（AEs）。
截至2021年5月30日的数据截止日，有26名患者应征，其他招募工作正在进行。基线人口统计资料如下：男性/女性（16/10），中位年龄60岁（范围44-77）。基线预后研究显示，16名（62%）患者为未突变的IGHV，1名（4%）患者为TP53异常（del（17p）和/或TP53突变），3名（12%）患者为del（11q），4名（15%）患者为复杂核型。24名可评估的患者中，基线的TLS风险为高（H）3人（12.5%），中等（M）15人（62.5%），低（L）6人（25%）。
在12.9个月的中位随访中（范围为1.9-27.5），23名患者仍在研究中。在随访至少15个月（完成所有治疗）的12名患者中，ORR为100%（92% CR/CRi，8% PR[由于残留的小结点]）。3例患者在研究中死亡（2例死于COVID-19，1例新发转移性鳞状细胞癌，在VEN升级后获得CR后退出了研究）。47%的患者使用苯达莫司汀的剂量为50mg/m 2，11%为70mg/m 2，42%为90mg/m 2。在20名可评估的患者中，用BR进行细胞还原后的反应评估表明，15%的患者达到了CR/CRi，85%达到了PR。在16个月的可评估患者中，分别有100%（10/10）和90%（9/10）的患者观察到PB和BM中的uMRD（<0.01%）。10%（1名患者）的BM中的MRD为中等水平（0.01%-<1.0%）。到uMRD的中位时间是12个月。(范围为3-15)，BM为14 mo. (范围5.5-15)。
BR诱导期间最常见的治疗突发AE是（任何等级/等级≥3）：6/2（21%/7%）患者出现贫血，6/0（21%/0%）出现恶心，5/2（18%/7%）出现中性粒细胞减少，5/0（18%/0%）出现皮疹，4/0（14%/0%）出现便秘，以及3/0（11%/0%）出现转氨酶。2名患者（7%）在BR期间出现发热性中性粒细胞减少症。VEN治疗期间的紧急AE包括10/0（36%/0%）患者的腹泻，6/3（21%/11%）患者的中性粒细胞减少，5/2（18%/7%）患者的白细胞减少，以及4/0（14%/0%）患者的恶心。
BR导入后，TLS风险大幅降低。在基线的3名H型风险患者中，没有人在BR后保持H型风险；在15名M型风险患者中，只有1人保持M型风险，其余为L型风险（H型或M型风险TLS降低94%）。
在未经治疗的CLL患者中，BR-VR是一种安全且耐受性好的方案。BR去势可大幅降低TLS风险，而且这种连续策略在所有预后风险组中都能实现较高的PB和BM uMRD率。
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