多发性骨髓瘤（MM）是一种恶性浆细胞疾病，如果不加以治疗，患者面临6个月的中位生存期。新的药物和组合继续改善MM的结果，将中位生存期延长至5年；然而，患者在用尽治疗方案后最终会屈服于这种疾病。一类新的药物，BH3模拟物，特异性地抑制凋亡的守门员，即促进生存的BCL2家族成员BCL2、MCL1和BCL-xL）。BCL-2选择性BH3模拟物venetoclax（ABT-199）在一部分MM患者中显示出前景；然而，需要联合治疗来提高反应的深度。
我们的实验室正在开拓促进细胞凋亡的BH3模拟物与血癌中他汀类药物的杀癌作用的新组合。他汀类药物因其通过阻断一种关键前体的合成而降低胆固醇的能力而获得FDA批准：甲羟戊酸，一种主要的生物合成底物。他汀类药物对甲羟戊酸盐途径的抑制阻止了小GTP酶功能所必需的中间产物的合成，为靶向这些 “不可药用 “的肿瘤基因提供了一条有吸引力的途径。尽管人们早已认识到这种潜力，但以前的他汀类药物再利用工作报告的有效浓度远远高于接受标准剂量治疗高胆固醇血症的患者通常达到的血浆水平。
此外，以前的研究为基于机制的组合策略提供了充分的理由。我们通过将他汀类药物与BCL2特异性BH3模拟药物venetoclax相结合，实现了这一目标的突破。我们对慢性淋巴细胞白血病（CLL）临床试验数据的回顾性分析显示，以FDA批准的剂量服用他汀类药物的受试者在venetoclax治疗后完全缓解的频率明显更高。通过机理研究，我们发现他汀类药物会增加促凋亡、仅有BH3的增敏剂PUMA的表达，从而与venetoclax协同作用，诱导各种白血病和淋巴瘤细胞类型的凋亡。
我们目前的工作是利用这些发现来治疗MM。对venetoclax与硼替佐米和地塞米松联合治疗MM的venetoclax敏感亚群的临床试验的回顾性分析表明，与CLL临床试验中支持背景剂量的他汀类药物的趋势相似。正在开发的MCL-1 BH3模拟物的临床前结果支持其未来用于MM。基于这些数据，我们测试了两种BH3模拟物，venetoclax和一种临床前MCL-1抑制剂S63845。使用9个人类MM细胞系的面板，数据显示，他汀类药物增强了BH3拟态剂诱导的细胞凋亡，这是由BH3拟态剂IC50的减少所衡量。对组合的敏感性在MM1R和MM1S中都得到了保持，这两个来自同一产地的MM系分别模拟了糖皮质激素的抗性和敏感性，而venetoclax与地塞米松的组合在MM1R细胞中失去了敏感性。
此外，联合敏感的细胞系证实了P53不依赖诱导PUMA的表达。这些数据表明，BH3模拟物和他汀类药物组合在地塞米松抗性和高风险p53缺失（17p删除）患者的临床中可能有用。为了进一步指导BH3模拟物和他汀类药物的适当应用，我们正在验证动态BH3分析可以预测他汀类药物在组合敏感与不敏感的MM系中的疗效。此外，对来自患者骨髓抽吸物的新鲜分离的CD138+MM细胞的初步体外研究表明，BH3模拟物和他汀类药物具有联合杀伤力。正在进行的研究将调查上游GTP酶信号对生存和PUMA上调的依赖性。
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