抗凋亡蛋白BCL-2和MCL-1促进多发性骨髓瘤（MM）细胞存活。硼替佐米（BTZ）可通过稳定MCL-1拮抗剂NOXA来抑制MCL-1的活性。Venetoclax是一种口服生物制剂，具有高度选择性的BCL-2抑制剂，可增强BTZ在MM异种移植模型中的疗效。这项1期研究评估了venetoclax与BTZ和地塞米松（Dex）在复发/难治性MM患者（pts）中的作用。
目标包括venetoclax与BTZ和Dex的安全性、药代动力学、初步疗效和最大治疗剂量。根据剂量组的分配，venetoclax的固定剂量为每天50-800毫克，在第1-11个周期联合使用，在第12个周期及以后单独使用。剂量升级的决定是使用持续的重新评估方法作出的。患者在第1-8周期（21D）接受BTZ（1.3mg/m2 SC，第1、4、8、11天）和Dex（20mg PO，D1、2、4、5、8、9、11、12），然后在第9-11周期（35D）接受BTZ+Dex（D1、8、15、22）。
截至2015年6月15日，有41名患者入组（每个队列的患者：50毫克，n=3；100毫克，n=5；200毫克，n=6；300毫克，n=7；400毫克，n=6；500毫克，n=7；600毫克，n=5；800毫克，n=2）。中位年龄为65岁（38-79）；15/26名女性/男性。14例为ISS I期，11例为II期，11例为III期，5例失踪。先前治疗线的中位数（范围）为5（1-15）。35名患者曾接受BTZ治疗（10例难治性），34名患者曾接受来那度胺治疗（22例难治性）；29名患者曾接受干细胞移植。根据FISH分析，5名患者的MM有t(11;14)；3名有t(4;14)，20名有del 17p，10名有del 13q。
发生在≥20%患者身上的治疗突发AE是便秘（37%）、腹泻（37%）、血小板减少（32%）、气喘（29%）、失眠（29%）、贫血（27%）、周围神经病变（27%）、呼吸困难（24%）、周围水肿（22%）和恶心（20%）。在≥10%的患者中出现的3/4级AE是血小板减少（20%）和贫血（17%）。18名患者发生了SAEs；≥2名患者的SAEs是心力衰竭、栓塞、热射病、呼吸衰竭、败血症、血小板减少（各2名，没有SAEs与venetoclax有关）。29名患者停止了治疗：23人因PD，2人因AEs[腺癌；心脏和呼吸系统失调归因于Dex（300mg时DLT）]，4人撤回同意。发生了3例死亡（均为PD所致）。没有发生TLS。在初步PK分析中（n=41），在MM以及CLL和NHL患者中，与BTZ+Dex一起给药时，剂量正常化的venetoclax暴露与venetoclax单一疗法相似。41例患者中有40例可进行疗效评估。
所有的反应都发生在对BTZ敏感的患者或新患者身上。所有患者的中位数（范围）持续时间或反应为5.9（0-14.1）个月，BTZ敏感患者为8.5（2.3-11.4）个月，BTZ敏感患者为4.7（0-14.1）个月。
Venetoclax联合BTZ和Dex在重度预处理的MM患者中具有可接受的安全性；与其他venetoclax研究相比，没有发现新的安全信号。这些早期数据表明，蛋白酶体和BCL-2抑制的组合导致了抗肿瘤活性。仅在对BTZ敏感的患者中观察到反应（ORR分别为100%和58%），并发生在所有剂量组中。该研究目前正在招募1000毫克剂量升级队列中的患者。
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