急性骨髓性白血病（AML）的特点是增殖的、异常分化的造血细胞在骨髓（BM）和其他组织中积累，导致正常的造血功能受到干扰和BM失效。 尽管常规化疗的缓解率很高，但白血病细胞在骨髓中的不完全根除和随后的疾病复发仍然是临床上的主要挑战。
除造血细胞外，骨髓还由成纤维细胞样基质细胞、成骨细胞和破骨细胞组成，它们帮助白血病细胞躲避化疗和靶向药物的作用。 此外，体外研究表明，与基质细胞的直接接触足以保护AML细胞免受TKIs和其他疗法的影响。例如，CD34+祖先AML患者细胞与fms样酪氨酸激酶-3（FLT3-ITD）的内部串联重复，与基质细胞共同培养，可诱发对索拉非尼的抗性。
通过模拟BM微环境和肿瘤-基质相互作用的实验，如永生化基质细胞与AML细胞株的共培养，可以促进有效药物的鉴定。另外，对患者来源的AML细胞进行体外高通量测试，可以为对传统疗法有抗药性的AML患者确定有效的药物28,29。
在此，我们对AML患者体内的细胞对304种肿瘤药物的敏感性进行了全面评估，并比较了标准细胞培养和BM基质细胞衍生条件下的反应。在基质细胞衍生的条件下，来自患者的细胞对许多药物失去了敏感性，但对Janus激酶（JAK）抑制剂则获得了敏感性。JAK1/2抑制剂ruxolitinib与BCL2抑制剂venetoclax的组合在基质衍生条件和AML小鼠模型中对AML细胞更有效，与单独使用任何一种药物相比，突出了一种潜在的有用组合，可以克服BM微环境的细胞保护作用。
骨髓（BM）提供了一个保护性的微环境来支持白血病细胞的生存，并影响它们对治疗药物的反应。在急性骨髓性白血病（AML）中，复发率高的部分原因可能是目前的治疗方法无法有效克服BM生态环境的保护作用。为了更好地了解BM微环境对AML药物反应的影响，我们对304种抑制剂进行了全面评估，包括已批准的和正在研究的药物，比较了原发性AML细胞在BM基质衍生和标准培养条件下的体外反应。在基于基质的条件下，AML患者细胞对12%的测试化合物的敏感性明显降低，包括拓扑异构酶II、B细胞慢性淋巴细胞白血病/淋巴瘤2（BCL2）和许多酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。TKI敏感性的丧失在携带FLT3或PDGFRB改变的患者样本中最为明显。相反，基质衍生的条件增强了对Janus激酶（JAK）抑制剂的敏感性。在BM基质衍生的条件下，细胞活力的增加和对特定药物类别的抗性是由BM基质细胞分泌的因子介导的替代信号通路激活的结果，并涉及从BCL2到BCLXL依赖的细胞生存的转换。此外，JAK1/2抑制剂ruxolitinib在不同的模型系统中恢复了AML患者细胞在体外对BCL2抑制剂venetoclax的敏感性，并在AML异种移植小鼠模型中恢复了敏感性。这些发现凸显了JAK抑制剂在AML中抵制色斑引起的对BCL2抑制剂的抗性的潜力。
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