急性骨髓性白血病（AML）患者（pts）在诊断时具有低风险的细胞遗传学，对标准治疗反应不足。临床前和临床数据显示，TP53突变（mut）与venetoclax（Ven）的不良结果有关。然而，使用低甲基化剂（HMA）和Ven治疗具有和不具有TP53突变的低危细胞遗传学AML的临床影响尚不清楚。在此，我们评估了Ven+阿扎胞苷（Aza）或HMA联合治疗TP53wt或TP53mut的低危细胞遗传学AML患者的疗效和安全性。
由于年龄≥75岁或合并疾病而不适合强化化疗的AML患者被纳入治疗。数据来自一项正在进行的3期研究（NCT02993523）和一项1b期研究（NCT02203773），前者比较了使用Ven+Aza或安慰剂（Pbo）+Aza治疗的患者，后者使用Ven和HMA，即Aza或地西他滨（Dec）治疗。Ven每天400毫克，Aza 75毫克/米2（第1-7天），或Dec 20毫克/米2（第1-5天），在28天周期内给药。细胞遗传学风险在治疗前根据NCCN（2016）标准确定，以下异常与不良结果相关：复杂（≥3个克隆染色体异常）、单体核型、-5,5q、-7,7q、11q23-non t(9;11) inv(3)、t(3;3)、t(6;9)和t（9;22）。TP53mut状态在筛查时从治疗前的BM抽吸物中评估，并使用MyAML小组检测法进行集中分析（涵盖所有编码和非编码外显子，检测限1%；Invivoscribe）。由于测试不确定或标本缺失而没有结果的病人被排除在分析之外。根据修正的国际工作组AML反应标准进行反应评估。
汇总分析包括546名患者；Ven+Aza组和Aza组分别有353名和145名患者，其中127名（36%；TP53wt，50；TP53mut，54）和56名（39%；TP53wt，22；TP53mut，18）患者的细胞遗传学情况不佳。Ven+HMA组有401例患者，其中152例（38%，TP53wt，61；TP53mut，68）观察到低风险的细胞遗传学。Ven+Aza的TP53变异等位基因频率中位数为42.9%（范围为6.5 – 93.4），Aza为42.9%（3.5 – 93.7）。表中显示了主要的患者人口统计资料。
在接受Ven+Aza与Aza治疗的低危细胞遗传学+TP53wt患者中，复合缓解率（CRc：完全缓解[CR]+CR与不完全血液学缓解[CRi]）为70%与23%。23%，中位缓解期（DoR）为18.37（95% CI 9.63 – 不可评估[NE]）vs. 8.51（1.05 – NE）个月（mos），中位总生存期（OS）为23.43（95% CI 11.93 – NE）vs. 11.29（4.90 – 12.78）个月（图A）。在接受Ven+HMA治疗的患者中也观察到类似的结果：CRc率为74%，中位DoR为16.72（95% CI 8.08 – 20.99）mos，中位OS为21.13（95% CI 11.93 – 29.01）mos（图B）。这些低危细胞遗传学+TP53wt的结果与中危细胞遗传学+TP53wt的患者（Ven+Aza [n=166]: CRc 72%, DoR 21.91 mos, OS 19.15 mos; Ven+HMA [n=187]: CRc 72%, DoR 21.19 mos, OS 19.81 mos）。
在接受Ven+Aza或Aza治疗的低危细胞遗传学+TP53mut患者中，CRc率为41% vs. 17%，中位DoR为6.54（95% CI 2.79 – 10.61） vs. 6.7（6.7 – NE）个月，中位OS为5. 在接受Ven+HMA治疗的患者中，CRc率为47%，中位DoR为6.54（95% CI 3.58 – 12.09）个月，中位OS为5.42（95% CI 3.71 – 7.39）个月。
在细胞遗传学风险较低+TP53 wt的患者中，Ven+Aza或Aza常见的≥3级（G3）不良事件（AE）为血小板减少（36%/36%）、发热性中性粒细胞减少（32%/14%）、贫血（26%/6%）、中性粒细胞减少（24%/27%）和肺炎（18%/23%）。在细胞遗传学风险较低+TP53突变的患者中，Ven+Aza或Aza的常见≥G3 AE也是发热性中性粒细胞减少（43%/22%）、血小板减少（28%/28%）、中性粒细胞减少（26%/17%）、贫血（13%/32%）和肺炎（26%/33%）。在接受Ven+HMA治疗的患者中，具有低风险细胞遗传学+TP53 wt或TP53 mut的患者最常见的≥G3 AEs相似。
在低危细胞遗传学+TP53wt的患者中，与单独使用Aza治疗的患者相比，Ven+Aza或Ven+HMA的治疗与较高的缓解率和延长的DoR和OS有关。结果与中危TP53wt的Ven+Aza治疗者相似。相反，对于接受类似治疗的低风险细胞遗传学+TP53mut患者，改善的反应率并没有转化为改善的DoR或OS.没有发现新的毒性。
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