抢救性化疗后用卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷和美法仑（BEAM）进行大剂量治疗并进行ASCT是对化学敏感、复发/难治（r/r）NHL患者的标准治疗。对挽救性化疗反应不足的患者预示着更糟糕的预后。我们提出了一项venetoclax联合BEAM调理后进行ASCT治疗r/r或高危NHL的I期剂量递增试验。在最高耐受剂量下，增加了10名患者的扩大队列。
Venetoclax是一种口服BCL-2抑制剂，在r/r NHL中具有明显的单药和联合治疗活性。临床前观察显示，venetoclax能增强化疗的细胞毒性，增加协同细胞杀伤力，甚至在高度侵袭性淋巴瘤中也能克服化疗抵抗。在这项试验中，我们旨在测试venetoclax与BEAM联合治疗后ASCT的安全性。我们假设venetoclax将有助于克服这些肿瘤的化疗抵抗，并减少ASCT后的复发。
这是一项开放标签、单中心、I期试验（NCT03583424），对R/R或高危NHL患者进行venetoclax联合BEAM和ASCT的剂量扩展组。Venetoclax从ASCT前的D-10开始给药，为期10天，分三个剂量组（400、800、1200毫克），采用快速增加的时间表。没有剂量限制性毒性；因此，在1200毫克的剂量下，又有10名患者的扩展队列应运而生。符合条件的参与者包括成年、身体健康的B细胞和T细胞NHL患者，在前期诱导治疗后出现难治，部分缓解或抢救后出现进展，需要≥3线治疗，在诱导治疗后1年内复发，或在ASCT后有复发的高风险（第一次完全或部分缓解）。患有小淋巴细胞淋巴瘤的患者，原发性或未受控制的继发性中枢神经系统淋巴瘤患者被排除在外。主要结果是安全性和最大耐受剂量（MTD）的确定。不良事件（AEs）在第-10天至第-6天之间用CTCAE v 4.1记录，然后从第-6天开始使用Bearman量表，直到移植。
剂量递增过程中没有出现DLT，三个队列中共有19名患者被纳入。所有三个队列的基线特征和安全数据见表1。大多数患者为男性（79%），疾病为IV期（79%）。媒体年龄为61岁。没有遇到超出BEAM预期的异常毒性反应。在第-10天到第-6天之间没有观察到与治疗有关的严重AE。没有观察到可归因于venetoclax的肿瘤裂解综合征或其他毒性反应。移植情况符合预期。移植后，根据Bearman量表，没有3级毒性反应，5个2级，8个1级毒性反应。在队列3中，1名患者在移植前死于暴发性败血症。移植后100天，63%的患者处于正常状态，11%的患者病情稳定。移植后1年，47%的人仍处于良好状态。经过654天（范围335-957）的中位随访，中位无进展生存期（PFS）为398天，中位总生存期（OS）未达到。六名患者继续接受CD19嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗。表3列出了12名有可用数据的患者根据BCL2表达的反应数据。BCL2阳性组的中位PFS更高（P=0.04）。
在典型的老年高危人群中，在BEAM中加入venetoclax似乎是安全和耐受性良好的，并产生了令人鼓舞的结果。虽然CD19 CAR-T是一种考虑，但许多患者可能无法获得这些疗法。Venetoclax联合BEAM可以代表复发和难治性NHL患者的一种选择。
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