Venetoclax、Obinutuzumab 和 Atezolizumab（PD-L1 检查点抑制剂）用于治疗 Richter 转化患者

  T 细胞、NK 细胞和其他免疫亚群的功能障碍在 CLL 和 Richter 转化 (RT) 患者 (pts) 中很常见。 BCL-2 抑制剂 Venetoclax (VEN) 和 CD20 单克隆抗体 (mAb) obinutuzumab (OBIN) 在 DLBCL 和 RT 患者中具有临床活性 。 Atezolizumab 是一种 PD-L1 检查点抑制剂 (CPI)，被批准用于黑色素瘤、肺癌和其他实体瘤。临床前研究显示 VEN 和 CD20 mAb 与 CPI 有协同作用。临床研究表明 PD1 在接受 RT 的患者中具有抑制活性（Ding，Blood 2017；Jain，ASH 2018）。据我们所知，之前没有研究评估过 RT 和 DLBCL 组织学患者对 PD-L1 的抑制作用。

  这是一项由研究者发起的联合 VEN、OBIN 和 atezolizumab 在接受放疗的患者中的 II 期试验（NCT02846623）。资格标准包括年龄≥18 岁、器官功能良好（总胆红素≤1.5 x ULN，ALT 和 AST ≤2.5 x ULN，肌酐≤1.5 x ULN）。招募了先前未治疗或复发/难治性 (R/R) RT 的患者。之前接受过 VEN 治疗的患者被排除在外。 OBIN 以 100mg IV Cycle (C)1 Day (D)1、900mg C1D2、C1D8 1000mg、C1D15 1000mg 和 C2-9 D1 1000mg 的固定剂量给药。 Atezolizumab 在 C1D3-4 和 C2-9D1-2 以 1680 mg IV 的固定剂量（分 2 天）给予。 VEN 在 C2 开始时开始，每周剂量递增（每天 20mg 至每天 800mg 的目标剂量）并每天持续到 C26 结束（总共 24 个 VEN 周期）。在 C1 结束（VEN 开始之前）、C4 结束、C9 结束和结束时，使用 PET 成像和骨髓抽吸/活检进行反应评估，MRD 评估（多色流式细胞术；灵敏度 10 -4） C26。

  2020年3月至2021年6月，共有8名患者参加了DLBCL RT。中位随访时间为 11.2 个月。新诊断 RT（n=7）：7 位患者新诊断 RT。中位年龄为 70 岁（范围 52-80）； 4 pts ≥70 岁； 4分是女性。先前的 CLL 治疗包括依鲁替尼，n=4；苯丁酸氮芥 + OBIN，然后是阿卡布替尼，n=1； BR，n=1； 1 名患者既往未接受过 CLL 治疗）。 CLL IGHV 突变状态可用于 6 名患者，所有 6 名患者均为 IGHV 未突变。 CLL FISH 面板显示 del(17p) (n=4)、del(11q) (n=1)、12 三体 (n=1) 和正常 (n=1)。三名患者具有复杂的核型。 3例有TP53突变，2例有NOTCH1突变。

  所有 7/7 (100%) 的患者都达到了反应（完全代谢反应，n=5；部分代谢反应，n=2）。 3 名患者在 4.1、4.2 和 6.6 个月后完全代谢缓解后进行异基因干细胞移植（allo-SCT）；这 3 名患者也实现了骨髓不可检测 (U)-MRD 缓解。其中一名接受 allo-SCT 的患者随后复发，目前正在接受抢救方案。 1 例患者在计划的 allo-SCT 之前实现了部分代谢缓解并在 C8 期复发；该患者在接受非共价 BTK 抑制剂后现在处于缓解期。三名患者在 C2、C5 和 C12 的试验中继续接受治疗

  大多数反应是在 C2 中引入 VEN 之后出现的；然而，在 C1 联合 atezolizumab 和 OBIN（在 VEN 开始之前）后，1 pt 实现了完全的代谢反应和骨髓 U-MRD 缓解。一名患者出现 CPI 诱发的胰腺炎和糖尿病。一名患者需要将 VEN 的剂量减少到每天 400 毫克。

  R/R RT (n=1)：一名先前未治疗 CLL（未突变 IGHV、del(17p)、TP53 突变、NOTCH1 突变）的患者（58 岁男性）进行 RT 并接受 R-CHOP 3 个周期没有反应。该患者随后参加了当前的试验，但没有做出回应。

  VEN、OBIN 和 atezolizumab 联合治疗导致先前未治疗的 RT 患者的高缓解率； 7 名患者全部缓解，3 名患者进行 allo-SCT。由于数量有限，这些结果与 ibrutinib 加 nivolumab 联合用于先前未治疗的 RT 是令人鼓舞的（7/14，50% 反应率；Jain，ASH 2018）。试验的注册继续进行，更新的数据将在 ASH 会议上公布。

本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://ashpublications.org/blood/article/138/Supplement%201/1550/480549/Venetoclax-Obinutuzumab-and-Atezolizumab-PD-L1?searchresult=1