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  细胞毒性化疗与抗CD20抗体联合使用（称为化疗免疫疗法）一直是CLL患者广泛使用的治疗方法。每种化疗药物最初都是作为单一药物开发的。后来，现代CLL治疗的先驱们发现，具有不同作用机制的化疗药物，如烷化剂环磷酰胺和核苷类似物氟达拉滨，可以安全地一起使用，并且在联合使用时比单独使用具有更好的疗效。 I型抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗的加入导致了氟达拉滨-环磷酰胺-利妥昔单抗（FCR）方案的诞生，这是第一个在随机试验中显示出总生存获益的CLL疗法。

  CLL领域现在也处在一个类似的关口。Ibrutinib（布鲁顿酪氨酸激酶[BTK]的抑制剂）、venetoclax（抗凋亡蛋白BCL-2的抑制剂）和obinutuzumab（一种II型抗CD20单克隆抗体）具有互补的作用机制和毒性特征。此外，与开发联合细胞毒化疗的时代不同，有令人信服的临床前证据表明，伊布替尼和venetoclax的组合可能具有很高的活性，而且这种双药的临床试验以及任何一种药物与obinutuzumab的临床试验的早期结果似乎很有希望。然而，直到现在，三药组合的安全性和有效性还是未知的。Rogers等人提供了第一个数据，通过伊布替尼、venetoclax和obinutuzumab的一期试验的早期结果开始解决这些问题。

  将这3种高活性药物放在一起，引起了人们对肿瘤裂解综合征（TLS）和中性粒细胞减少症的潜在毒性的关注。为了减轻TLS的风险，Rogers等人采取了明智的方法，依次引入3种药物，先用obinutuzumab单药治疗1个周期，在第二周期加入伊布替尼，最后在第三周期引入venetoclax。这种方法成功地减轻了肿瘤负担，从而降低了TLS的风险；在他们的研究中没有看到临床或实验室TLS的病例。从obinutuzumab开始确实导致83%的患者出现输液反应，人们不禁要问，在obinutuzumab之前或同时开始使用ibrutinib是否可以减轻这种毒性，同时仍然有效地清除患者的肿瘤，正如最近正在进行的一项研究所建议的那样。 在联合使用obinutuzumab和venetoclax时，另一个安全问题是中性粒细胞减少，但幸运的是，Rogers等人的研究中≥3级中性粒细胞减少率为33%（没有发热性中性粒细胞减少的发作），这与最近venetoclax单药治疗的综合安全分析报告中的37%的比率相当。因此，作者恰当地得出结论，venetoclax可以以批准用于单药治疗的400mg全日剂量安全给药，从而允许三联疗法的最大剂量强度。

  这个12名患者的1期经验，随访时间相对较短（中位数，24.4个月），不能明确回答这个三联疗法与双联疗法或单联疗法相比的疗效问题；但是，在14个周期的治疗后，骨髓中检测不到最小残留疾病的比率很高（最高剂量水平的6名患者中有5名[83%]，包括3名同时有完全反应的患者），当然值得进一步研究。这些诱人的早期结果表明，这种三联疗法的疗效有可能超过其各部分的总和。但由于伊布替尼-维尼曲克和维尼曲克-利妥昔单抗等高度活跃的双联疗法也在讨论之中，最终需要大量患者的随机数据来证明三联疗法的优越性。

  现在正在计划进行这样的研究，但其设计有几个值得考虑的因素。首先，如前所述，在使用obinutuzumab之前或同时开始使用BTK抑制剂，可能会降低输液反应的发生率。 其次，新一代BTK抑制剂如acalabrutinib可能比伊布替尼有更少的脱靶不良反应，这在三联疗法中是一个特别重要的考虑因素，因为所有3种药物的毒性都可能发生。我们最近启动了一项这样的研究，即2期AVO试验。结合所有3种作用机制的治疗方案具有理论上的风险，即很少有未使用的药物类别可用于治疗复发疾病；然而，三联疗法后复发疾病的特征目前尚不清楚。有可能通过有时间限制的三联疗法获得缓解的病人在复发时用同样的药物重新治疗并再次出现反应。另外，也可以使用其他活性药物，如磷酸肌肽-3-激酶（PI3K）抑制剂。十年前，有人对FCR提出了类似的担忧，但人们发现，将那个时代最好的三种药物放在一起进行一线治疗，对一部分低风险的CLL患者具有治愈潜力。

  如果Rogers等人的这项重要的早期研究结果在更多的患者中得到证实，这种类型的方法可能预示着CLL治疗新时代的到来，在这种情况下，固定时间的无化疗三联疗法可以为不同的CLL患者（包括那些高危疾病患者）安全地提供持久的疾病控制。

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