AML

  在真核染色质中，DNA 反复盘绕在小碱性蛋白质（组蛋白）的八聚体周围，形成核小体 [1]。染色质结构和组蛋白的翻译后修饰是了解潜在基因表达的关键因素 [2]。由组蛋白翻译后修饰、DNA 甲基化和转录调节因子库的变化引起的基因表达模式的可遗传改变被称为表观遗传变化 [3]。协调细胞从未成熟、增殖状态转变为成熟、分化组织的表观遗传变化是发育过程中的关键事件，调节这些过程的基因是可能导致癌症的 DNA 突变和表观遗传缺陷的常见目标 [4-8]。一个例子是急性髓性白血病 (AML)，这是一种高度恶性的造血系统疾病，约占白血病总病例的 30%，在四种主要白血病类型中存活率最低 [9]。 AML 表现为骨髓内的造血过程中断，导致外周血中未成熟的髓细胞数量过多，其分化在不同的早期阶段被阻断或停滞。虽然正常的造血是由细胞外信号传导和内在表观遗传变化共同调节的 [10]，但事实上，在 AML 中最常发生突变的基因中 [11]，大多数被称为表观遗传染色质调节因子，这表明染色质表观遗传学是导致 AML 以及其他血液系统恶性肿瘤的突变的主要目标 [12]。   虽然 DNA 甲基化和 Polycomb 抑制复合物是与人类白血病相关的研究最多的表观遗传因素之一 [10, 12]，但在这项工作中，我们将研究重点放在功能相关的组蛋白修饰、组蛋白 H3 赖氨酸 9 二甲基化 (H3K9me2) 的作用上。 ，在与正常骨髓细胞分化及其中断导致 AML 相关的过程中。这种组蛋白修饰与基因抑制有关 [13]，与密切相关的抑制标记组蛋白 H3K9 三甲基化 (H3K9me3) 与组成型着丝粒周围异染色质的关联相反，H3K9me2 标记广泛分布在常染色质中的抑制基因 [14 ] 以及核外围的动态核层相关域 (LAD) [15]。通过基因组分析，H3K9me2 在正常细胞分化过程中显着增加 [16, Read more...

　　过去 20 年的基础和转化癌症研究为临床带来了无数针对由癌基因突变驱动的致癌依赖性的小分子。急性髓性白血病 (AML) 的治疗最近取得了进展，美国食品和药物管理局 (FDA) 批准了用于 FLT3(米多司林和吉尔替尼)、IDH2(enasidenib)和 IDH1(ivosidenib)突变患者的药物 (1-3 )。尽管在部分患者中在概念上具有吸引力且在临床上有效，但针对突变的致癌基因并不总是可行的，原因包括功能丧失突变、难以药物治疗的致癌驱动因素或缺乏已识别的突变驱动因素。此外，靶向选择压力下的克隆进化经常导致耐药性克隆生长 (4)。 　　一种新兴的替代治疗方法依赖于靶向肿瘤存活所必需的非致癌驱动途径，例如细胞应激反应 (5)。在许多癌症中使用短发夹 RNA (shRNA) 或成簇规则间隔短回文重复序列 (CRISPR/Cas9) 的系统功能基因组筛选最近揭示了癌症突变谱未提示的新治疗靶点 (6)。在某些情况下，体外筛选足以识别随后在体外和体内验证的高保真依赖性。在其他情况下，特别是在代谢、免疫、蛋白质毒性或 DNA 损伤应激反应靶标的情况下，体内方法可能会增强真阳性的识别。 　　这些进化上保守的应激反应途径在癌症(如 AML)中被重新连接，以允许肿瘤发生和癌细胞在面对致癌应激时存活。事实上，这些逃逸机制允许克隆选择细胞，尽管损伤累积，但仍能增殖，增加了癌前细胞完全转化的风险 (7)。尽管对于白血病发生是必要的，但这些适应性机制也赋予了选择性靶向 AML 细胞的内在脆弱性和有吸引力的治疗机会。事实上，在这种不利条件下的细胞存活变得高度依赖于熟练的应激反应途径。通过压力敏感和/或压力超负荷破坏癌症的这一共同特征最终会导致癌细胞死亡 (5)。例如，通过抑制 BCL-2 来靶向氧化和代谢应激已被证明在多个临床前模型中具有抗白血病活性 (8)。这些研究最近已通过选择性 BCL-2 抑制剂 venetoclax 与低剂量阿糖胞苷或低甲基化剂联合使用得到验证，该选择性 BCL-2 抑制剂 venetoclax 现已获 FDA 批准用于部分 AML 患者 (9)。因此，开发功能性方法来解开逃避压力监测的细胞机制可能会为 AML 治疗开辟新的治疗途径。在这里，我们在由 MLL-AF9 易位驱动的 AML 小鼠模型中进行了体内混合 Read more...

　　急性髓性白血病 (AML) 是一种侵袭性和异质性恶性肿瘤，其特征是未成熟白血病细胞在骨髓中积累 [1,2]。与其他变体相比，早幼粒细胞变体的特征在于特定的遗传异常、不同的治疗和更好的预后[3]，在本文中，术语 AML 是指该疾病的非早幼粒细胞变体。 AML 细胞群具有分级组织 [4]，疾病发展由各种非白血病骨髓细胞支持 [5,6]。然后，少数白血病干细胞被定位到由各种非白血病细胞亚群(包括间充质干细胞 (MSCs))形成的专门的骨髓干细胞壁龛 [6]。 　　AML 细胞和支持 AML 的细胞之间的串扰由细胞间直接接触和可溶性介质的组成性释放介导 [5]。白血病干细胞构成分级组织的AML细胞群的一小部分，因此大多数更成熟的白血病细胞对细胞外骨髓微环境具有更重要的影响。先前的研究表明，高组成性细胞因子释放与良好的预后相关 [7]。最近的研究还表明，AML 患者不仅在白血病细胞的组成型细胞因子释放方面存在异质性，而且在其释放来自各种细胞区室的其他多种蛋白质方面也存在异质性 [8,9]。然而，MSCs 也显示出几种蛋白质介质的组成性释放，这些蛋白质介质对白血病的发生很重要，也可能对人类 AML 细胞的化学敏感性也很重要。 [8,9]。因此，MSCs 和 AML 细胞之间存在双向串扰，这种通信既支持白血病细胞，又调节 MSCs [5,6,10,11,12,13,14,15]。 　　MSCs 和 AML 细胞之间的分子串扰也调节了常见骨髓微环境的局部细胞因子网络 [16]。串扰与 MSCs 中几种细胞因子/趋化因子的 mRNA 水平改变有关 [16]。因此，本研究的目的是在蛋白质水平上进一步研究 (i) AML 细胞是否对患者亚群之间不同的 MSCs 有影响; (ii) 先前描述的对 MSCs mRNA 谱的常见 AML Read more...