为了评估 venetoclax 与 LDAC 的联合应用，进行了一项涉及 25 个国家的多国随机安慰剂对照 3 期研究，以 2:1 的比例将患者分配到 venetoclax 加 LDAC 或安慰剂加 LDAC 治疗。添加维奈托克后观察到死亡风险降低了 25%，表明维奈托克联合 LDAC 与中位 OS(7.2 个月与 4.1 个月)有临床意义的改善相关。尽管有这一发现，但在计划分析时并未达到主要终点(HR，0.75;95% CI，0.52-1.07;P = .11)。据观察，随机组之间基线特征(继发性 AML、既往血液系统疾病相关的继发性 AML 和较差的细胞遗传学风险)的一些不平衡，以及在中位 OS 时间之前增加的 venetoclax 组的行政审查，可能已经影响分析。为了评估不平衡对基线特征的影响，进行了事后多变量 Cox 比例风险分析;该分析表明，在控制那些基线预后因素(AML 类型、细胞遗传学风险、ECOG 体能状态和年龄)时，venetoclax 比安慰剂在 OS 中增加了显着的临床益处。关于大量行政审查的患者，试验招募在预先计划的 OS 分析前 3.4 个月仍在进行，并且在分析时仍然活着的患者的行政审查在 venetoclax 加 LDAC 组中比在安慰剂加LDAC 组(前 6 个月内 17 [12%] 对 4 [6%] 患者)。然而，一项额外 6 个月的患者随访的长期分析显示，venetoclax 组的中位 OS 有临床意义的增加，其中大部分患者在两组中都被审查超过中位 OS 时间，HR 0.70(95% CI，0.50-0.99)和标称 P 值为 0.04。与这些发现一致，所有次要终点也强烈支持基于 venetoclax 的组合，包括更高的反应率、更早的缓解、增加的输血独立性和更长的 EFS。缓解的实现和延长是 AML 患者生活质量的关键决定因素。与此一致的是，venetoclax 组的较高反应率和输血独立性以及增加的中位 OS 与患者报告的结果(例如疲劳和生活质量)的显着改善相关。
Venetoclax 加 LDAC 具有良好的耐受性和可控性，venetoclax 组患者的治疗暴露时间更长(中位数，安慰剂加 LDAC 组为 4 对 2 个周期)。尽管 venetoclax 组的血液学 AE 略有增加，但导致治疗中断的 AE 发生率(24% 对 25%)和严重 AE 发生率，如肺炎(13% 对 10%)或败血症(每组 6%) ) 分别在 venetoclax 加 LDAC 和安慰剂加 LDAC 之间几乎相同。尽管维奈托克组≥3 级出血事件的发生率在数值上更高(11% 对 7%)，但维奈托克组和安慰剂组的致命出血事件发生率相似(分别为 1.4% 和 1.5%)。 venetoclax 联合 LDAC 的安全性是治疗老年或不适合 AML 患者的一个令人放心的因素，因为众所周知，该患者群体的有效治疗选择有限，与强化治疗相关的治疗相关毒性风险增加。化疗是考虑这种选择的人的一个阻碍因素。 25
由于同时使用维奈托克与强或中度 CYP3A 抑制剂会增加维奈托克的暴露量，因此研究方案前瞻性地推荐维奈托克与这些抑制剂共同给药时的剂量调整。药代动力学分析表明，在同时接受中度或强效 CYP3A 抑制剂时推荐的维奈托克剂量调整导致维奈托克暴露量与患者未接受这些抑制剂时的暴露量相当，支持本研究中使用的剂量调整方案。
ent 1b/2 期研究将 venetoclax 与低剂量阿糖胞苷联合用于 82 名未经治疗的老年 AML 患者，获得 CR/CRi 缓解(54%)，至首次缓解的中位时间较短(1.4 个月)。16 CR/CRi 人群，中位缓解持续时间为 8.1 个月，所有患者的中位 OS 为 10.1 个月。有趣的是，观察到超过 18 个月的生存平台期，约 25% 的患者表现出延长和持续的长期生存。对于 NPM1-(中位 OS，未达到)和 IDH1/2-突变 AML(中位 OS，19.4 个月)的患者亚组，生存结果特别有希望。
在目前的研究中，venetoclax 组的疾病缓解诱导显着，CR/CRi 率为 48%(包括 27% 的 CR 率)，而安慰剂组仅为 13%。 Glasdegib 加 LDAC 也可用于一线 AML 治疗，最近显示 CR/CRi 率为 27%。27 Venetoclax 加 LDAC 在 IDH 突变患者中也表现良好;研究表明，接受 ivosidenib 治疗 IDH1 突变 AML 的患者的 CR/CRh 率为 42%，而接受 venetoclax 加 LDAC 治疗的 IDH1/2 突变患者的 CR/CRh 率为 57%。 28 此外，CR本研究中观察到的比率与之前报道的 venetoclax 联合阿扎胞苷的比率 (37%) 一致。16,29。
在这项研究中，LDAC 加安慰剂与中危和低危核型患者的 CR/CRi 率分别为 16% 和 10%，这与文献中的历史反应率相当。 30,31 相比之下，接受 LDAC 加 venetoclax 治疗的患者的中危和低危患者的 CR/CRi 率分别为 56% 和 28%。
总之，与单独使用 LDAC 相比，venetoclax 加 LDAC 的组合表现出良好的耐受性和可控的安全性，同时在 OS、缓解率、EFS、输血需求和患者报告的结果方面具有临床意义的益处，在先前未经治疗的患者中不适合进行强化化疗的 AML 患者。快速诱导缓解和有利的获益风险特征表明，在 LDAC 中加入维奈托克可能为不适合强化化疗的患者提供重要的治疗选择。
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