淋巴瘤

  丹娜法伯癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute)的一项研究显示,相当大比例的淋巴瘤患者在接受自身造血干细胞移植时,都带有后天基因突变,增加了他们患上第二种血液病癌症和死于其他原因的风险。   科学家们在2016年12月5日于圣地亚哥举行的美国血液学会第58届年会上报告说，在401名非霍奇金淋巴瘤（NHL）患者中，约有30%的患者在接受自体移植时被抽血，发现了这些突变。60岁以上的患者更有可能携带突变，这些突变发生在几个不同的基因中，而且是获得性的，而不是遗传性的。   与那些缺乏突变的人相比，作为突变携带者的移植受者在未来10年内患第二种血癌的风险更高–14.4%对4.4%。第二种癌症是急性骨髓性白血病（AML）和骨髓增生异常综合症。突变的携带者也比缺乏突变的人更不可能存活10年（30.6%对60.9%）。突变携带者的更大死亡率不仅是由于第二种癌症，而且也是其他疾病的结果，如心脏病发作和中风，科学家说原因还不清楚。   移植患者中最常见的突变基因是PPM1D，它在细胞的DNA损伤修复工具包中起着关键作用。突变导致了一种名为CHIP（不确定潜能的克隆性造血）的异常情况，这是一种与年龄有关的现象，在65岁以上的患者中，有10%至15%的人出现这种情况。在克隆造血中，一些造血干细胞获得突变并产生克隆–相同细胞的亚群，因为它们获得了比正常干细胞更多的竞争优势而扩大。患有CHIP的人没有症状，他们的血液计数也没有明显的异常，但研究人员正在研究CHIP在某些情况下是否代表血癌的最早种子。   报告指出,这项新研究是首次系统地研究CHIP如何影响接受自体干细胞移植的病人的结果。吉布森指出，30%的CHIP患者有一个以上的突变，这些患者患第二种癌症的几率更大，他们的总体生存率比只有一个突变的人更差。吉布森说，CHIP突变可能是由年龄增长和先前对其疾病的化疗治疗共同造成的，也可能与淋巴瘤本身有关。   作者说，该研究结果可能具有临床意义。他们写道：”他们建议需要更深入地具体研究CHIP和淋巴瘤之间的联系，这可以通过在使用任何化疗或动员剂之前评估新诊断的淋巴瘤患者的CHIP来完成。”他们还建议有必要考虑替代的治疗方法，用于那些具有发展第二种癌症的高风险并被考虑进行自体干细胞移植的淋巴瘤患者。” 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://medicalxpress.com/news/2016-12-mutations-lymphoma-patients-transplants-cancers.html

  对一种亚型淋巴瘤进行的临床试验的初步结果显示，对于一些疾病没有被其他治疗方法治愈的患者来说，药物伊布替尼可以提供明显的抗癌反应，而且副作用不大。这些结果是作为4月1日美国癌症研究协会（AACR）2012年年会开幕全体会议的一部分，由美国国立卫生研究院（NCI）的研究人员及其同事提出。   淋巴瘤是第五种最常见的癌症形式。它们是由白血球的异常增殖引起的，可以发生在任何年龄段，并且通常以淋巴结比正常大、发烧和体重减轻为标志。本试验所研究的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是侵略性癌症，生长迅速，占新诊断的淋巴瘤的30%至40%。DLBCL起源于B细胞，B细胞在身体的免疫反应中起着关键作用。   十多年来，DLBCL的治疗一直没有取得重大进展。然而，在了解这种疾病至少由三种分子亚型组成方面已经取得了重要进展，每种亚型都是由处于独特发育阶段的B细胞产生的。活化的B细胞（ABC）亚型DLBCL约占40%的病例，在目前的治疗下，其临床结果最差。   最近的遗传学研究显示，位于B细胞表面的受体的慢性活动在ABC淋巴瘤的进展中起着重要作用。在正常B细胞中，这些B细胞受体帮助细胞识别感染。在ABC淋巴瘤的恶性B细胞中，这些受体提供了促进肿瘤细胞生存的关键信号。超过五分之一的ABC肿瘤有改变B细胞受体活性的突变。基于这些发现，研究人员寻找针对B细胞受体信号的治疗方法。这项研究确定了布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是B细胞受体途径中的一个关键元素，它是维持ABC淋巴瘤细胞生存所必需的。   ”我们的试验是精准医疗的一个典型例子，”NCI代谢处副处长Louis Staudt, M.D.,博士说。”对癌细胞变化的更好理解正在引导我们，我们希望这将是更有效的治疗策略，为每个病人的癌症的基因特征量身定做。”   基于这一分子研究，研究人员在临床试验中选择使用BTK的有效抑制剂伊布替尼（原名PCI-32765）这一药物。伊布替尼是一种口服的、高度特异性和不可逆的BTK酶抑制剂。位于加州桑尼维尔的Pharmacyclics公司和位于宾夕法尼亚州霍舍姆的杨森研发公司正在开发这种针对B细胞恶性肿瘤的药物，包括各种形式的白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤。   在Staudt和他的NCI同事Wyndham Wilson医学博士领导的研究中，ibrutinib首先在NCI的ABC DLBCL试点试验中进行了评估，现在正在DLBCL的一项多中心研究中进行评估。试点试验的结果和正在进行的试验中的个别病例表明，使用伊布替尼的单剂药丸形式可以引起主要的抗淋巴瘤效果，而且副作用很小。   这些研究的参与者以药片形式服用伊布替尼，每天560毫克的固定剂量，直到疾病进展。伊布替尼诱发了多种反应，包括ABC淋巴瘤的一些完全缓解。在非ABC型DLBCL患者中也观察到了缓解，这表明B细胞受体途径在这种类型的淋巴瘤中具有更广泛的作用。最后的分析将为伊布替尼治疗DLBCL的安全性和有效性提供更多见解。   Staudt说：”这些结果说明了对癌细胞内部分子机制的理解如何能够导致新的疗法，这些疗法能够在杀死肿瘤细胞的同时保护正常细胞，从而大大减少对患者的毒副作用。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://medicalxpress.com/news/2012-04-drug-responses-aggressive-lymphomas.html

  德克萨斯大学MD安德森癌症中心的一项研究表明，该机构发现的一种小分子药物可能有助于克服套细胞淋巴瘤患者对伊布替尼治疗的抗性。   该药物IACS-10759是由MD安德森的治疗学发现部门开发的第一个从概念到临床试验的疗法，该部门是一个独特的药物发现引擎，旨在满足未满足的患者需求。IACS-10759目前正处于急性骨髓性白血病以及实体瘤和淋巴瘤的I期临床试验。   一项探索该药物对伊布替尼抗性套细胞淋巴瘤有效性的研究结果发表在5月8日的《科学转化医学》在线期刊上。   该研究利用三种不同的患者衍生的异种移植小鼠模型和标本的基因组分析，探索了代谢重编程与癌细胞生长、转移和治疗抗性之间的联系。代谢重编程是肿瘤生物学的一个新标志，其中癌细胞进化到依赖两个关键的代谢过程–糖酵解和氧化磷酸化（OXPHOS）–来支持其生长和生存。   ”为了研究IACS-10759的治疗效果，我们利用从一名对包括伊布替尼在内的多种疗法没有反应的患者脑脊液中分离出来的肿瘤细胞，开发了一个伊布替尼耐药B细胞淋巴瘤小鼠模型，”淋巴瘤和骨髓瘤教授、医学博士Michael Wang说，”我们表明，代谢向OXPHOS和谷氨酰胺分解的重新编程与套细胞淋巴瘤对伊布替尼的治疗抗性有关，套细胞淋巴瘤是一种无法治愈的B细胞淋巴瘤，临床效果不佳。用IACS-10759抑制OXPHOS的结果是在体内和体外对ibrutinib耐药的病人衍生的癌症模型产生明显的生长抑制”。   全国的临床试验都集中在复发和/或难治性淋巴瘤的PI3K/AKT/mTOR途径上，但到目前为止，临床成功是有限的。Wang的团队展示了证据，谷氨酰胺分解和OXPHOS似乎是伊布替尼抗性套细胞淋巴瘤细胞中突出的能量代谢途径。   伊布替尼于2013年被美国食品和药物管理局批准用于治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤，现在被用作一线疗法。该药物已显示出抗肿瘤活性，总反应率为68%，中位生存期为18个月。   鉴于使用伊布替尼复发后的一年生存率为22%，迫切需要确定套细胞淋巴瘤的替代治疗方案，共同第一作者、基因组医学助理教授王玲华博士说，该研究 “值得利用活跃的癌症代谢途径，特别是OXPHOS和谷氨酰胺溶解，以改善套细胞淋巴瘤和其他淋巴瘤的临床结果”。   进一步的调查正在进行中，并有一项I期淋巴瘤试验，其中将包括一个伊布替尼耐药队列。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://medicalxpress.com/news/2019-05-drug-effective-ibrutinib-resistance-mantle.html