弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 是成人非霍奇金淋巴瘤中最常见的组织学亚型 [1]。在标准化疗中加入利妥昔单抗(一种嵌合单克隆抗体)代表了过去十年中 DLBCL 治疗的最重要进展 [2, 3]。利妥昔单抗针对 CD(簇名称)20，一种在大多数 B 细胞表面表达的细胞表面糖蛋白 [4]。因此，CD 20 表达的鉴定有助于将淋巴瘤鉴定为 B 细胞来源的并且可能对利妥昔单抗敏感。 一小部分 DLBCL 不表达 CD 20。据报道，其中大部分是 DLBCL 的浆母细胞变异(原发性渗出性淋巴瘤、间变性淋巴瘤激酶阳性大 B 细胞淋巴瘤和人类免疫缺陷病毒相关的浆母细胞淋巴瘤)，并已被报道与其他 DLBCL 相比具有更差的结果 [5-7]。 我们系统地回顾了过去 13 年来在我们机构诊断的所有 CD 20 阴性 DLBCL 淋巴瘤患者的临床和病理特征。 该研究获得了机构审查委员会对档案材料和患者图表审查的豁免。 1998 年 1 月 1 日至 2011 年 6 月 31 阅读更多…
对一种亚型淋巴瘤进行的临床试验的初步结果显示，对于一些疾病没有被其他治疗方法治愈的患者来说，药物伊布替尼可以提供明显的抗癌反应，而且副作用不大。这些结果是作为4月1日美国癌症研究协会（AACR）2012年年会开幕全体会议的一部分，由美国国立卫生研究院（NCI）的研究人员及其同事提出。 淋巴瘤是第五种最常见的癌症形式。它们是由白血球的异常增殖引起的，可以发生在任何年龄段，并且通常以淋巴结比正常大、发烧和体重减轻为标志。本试验所研究的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是侵略性癌症，生长迅速，占新诊断的淋巴瘤的30%至40%。DLBCL起源于B细胞，B细胞在身体的免疫反应中起着关键作用。 十多年来，DLBCL的治疗一直没有取得重大进展。然而，在了解这种疾病至少由三种分子亚型组成方面已经取得了重要进展，每种亚型都是由处于独特发育阶段的B细胞产生的。活化的B细胞（ABC）亚型DLBCL约占40%的病例，在目前的治疗下，其临床结果最差。 最近的遗传学研究显示，位于B细胞表面的受体的慢性活动在ABC淋巴瘤的进展中起着重要作用。在正常B细胞中，这些B细胞受体帮助细胞识别感染。在ABC淋巴瘤的恶性B细胞中，这些受体提供了促进肿瘤细胞生存的关键信号。超过五分之一的ABC肿瘤有改变B细胞受体活性的突变。基于这些发现，研究人员寻找针对B细胞受体信号的治疗方法。这项研究确定了布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）是B细胞受体途径中的一个关键元素，它是维持ABC淋巴瘤细胞生存所必需的。 ”我们的试验是精准医疗的一个典型例子，”NCI代谢处副处长Louis Staudt, M.D.,博士说。”对癌细胞变化的更好理解正在引导我们，我们希望这将是更有效的治疗策略，为每个病人的癌症的基因特征量身定做。” 基于这一分子研究，研究人员在临床试验中选择使用BTK的有效抑制剂伊布替尼（原名PCI-32765）这一药物。伊布替尼是一种口服的、高度特异性和不可逆的BTK酶抑制剂。位于加州桑尼维尔的Pharmacyclics公司和位于宾夕法尼亚州霍舍姆的杨森研发公司正在开发这种针对B细胞恶性肿瘤的药物，包括各种形式的白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤。 在Staudt和他的NCI同事Wyndham Wilson医学博士领导的研究中，ibrutinib首先在NCI的ABC DLBCL试点试验中进行了评估，现在正在DLBCL的一项多中心研究中进行评估。试点试验的结果和正在进行的试验中的个别病例表明，使用伊布替尼的单剂药丸形式可以引起主要的抗淋巴瘤效果，而且副作用很小。 这些研究的参与者以药片形式服用伊布替尼，每天560毫克的固定剂量，直到疾病进展。伊布替尼诱发了多种反应，包括ABC淋巴瘤的一些完全缓解。在非ABC型DLBCL患者中也观察到了缓解，这表明B细胞受体途径在这种类型的淋巴瘤中具有更广泛的作用。最后的分析将为伊布替尼治疗DLBCL的安全性和有效性提供更多见解。 Staudt说：”这些结果说明了对癌细胞内部分子机制的理解如何能够导致新的疗法，这些疗法能够在杀死肿瘤细胞的同时保护正常细胞，从而大大减少对患者的毒副作用。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://medicalxpress.com/news/2012-04-drug-responses-aggressive-lymphomas.html
根据发表在《柳叶刀-血液学》上的新研究，正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（PET-CT）在测量治疗反应和预测滤泡性淋巴瘤患者的生存率方面比传统CT扫描更准确，应该在临床实践中常规使用。 ”我们的发现对滤泡性淋巴瘤患者有重要意义，这是一种常见的、通常生长缓慢的淋巴瘤。与传统的CT扫描相比，PET-CT在描绘淋巴瘤方面更加准确，而且能更好地识别大多数治疗后长期缓解的患者”，研究负责人、澳大利亚悉尼大学协和医院副教授Judith Trotman解释说。 滤泡性淋巴瘤是一种常见的非霍奇金淋巴瘤类型，几乎所有的患者对免疫化学疗法的初始治疗反应非常好，但复发是很常见的。目前的做法是使用CT成像来评估治疗反应。然而，CT不容易区分那些可能在几年内保持长期缓解的病人和那些早期复发的高风险病人。这给病人带来了很大的不确定性。 PET-CT是使用非常少量的称为18F-氟脱氧葡萄糖（FDG）的示踪剂–含有放射性标签的葡萄糖–注入病人体内。FDG在淋巴瘤细胞中高度集中，因此PET-CT扫描将在淋巴瘤活动的区域发光。治疗的一个重要目标是 “关闭 “这些发光的区域，获得PET阴性的缓解。 通过评估三项临床试验中进行的成像，特罗曼博士和她的法国及意大利同事研究了PET-CT状态与晚期滤泡淋巴瘤一线免疫化疗后的生存率之间的联系。独立的蒙面审查员评估了246名患者的扫描结果，这些患者在最后一剂治疗的3个月内接受了PET-CT和传统CT成像。 PET-CT的预测能力比传统CT强得多，准确地识别了预后不利的患者–PET阳性人群的疾病进展率很高，死亡风险几乎增加了7倍–这些人的癌症应该得到密切监测。PET-CT还发现，83%达到PET阴性的患者的预后令人欣慰，平均缓解期超过6年。 据Trotman教授说：”我们的研究表明，PET-CT在评估治疗反应方面要好得多，是生存的早期预测因素。这种更高的准确性将帮助医生更有效地监测他们的病人。我们预计这项研究将导致PET-CT成像取代CT，成为评估治疗后滤泡性淋巴瘤患者的新黄金标准。重要的是，它将成为未来研究反应适应疗法的平台，旨在改善那些PET阳性的患者的不良后果”。 美国华盛顿特区乔治敦大学隆巴迪综合癌症中心血液学-肿瘤学副主任兼血液学主任Bruce Cheson教授在一篇相关评论中写道：”Trotman及其同事的结果可能会带来几个临床研究机会。其中一个可能性是评估对PET扫描结果的早期反应是否能改善病人的结果。因此，诱导治疗后PET扫描呈阳性的患者可以被随机分配到推迟治疗直到疾病进展或立即干预。一个更好的选择是在那时引入一种独特的药物，如新开发的小分子药物（如idelalisib、ibrutinib或ABT-199）的新型组合。” 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://medicalxpress.com/news/2014-09-pet-ct-lymphoma-survival-conventional-imaging.html
一项临床试验显示，患有弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）特定分子亚型的患者比患有该疾病另一种分子亚型的患者更有可能对药物伊布替尼（Imbruvica）产生反应。该研究于2015年7月20日在线发表于《自然医学》。 在这项II期试验中，活化B细胞样（ABC）亚型的DLBCL患者比生殖中心B细胞样（GCB）亚型的DLBCL患者更可能对伊布替尼产生反应。该试验由美国国家癌症研究所（NCI）和加州桑尼维尔的Pharmacyclics公司联合进行，NCI是美国国立卫生研究院的一部分。 淋巴瘤是由白血球的异常增殖引起的，可以发生在任何年龄段。DLBCL是一种侵略性的淋巴瘤，生长迅速，但有可能被治愈。这种疾病在美国新诊断的淋巴瘤中约占30%。 几年前，NCI科学家根据淋巴瘤细胞内基因活动的特征模式确定了DLBCL的两种主要亚型。这些亚型的发现向研究人员表明，可以针对每种亚型开发出有针对性的治疗方法。 在这项工作的基础上，该试验招募了80名复发或对先前治疗没有反应的DLBCL患者。所有患者都接受了依鲁替尼。总体而言，25%的患者出现了肿瘤反应，包括8名完全反应的患者和12名部分反应的患者。 就整个研究人群而言，经过11.5个月的中位随访，中位无进展生存期（直到疾病恶化的时间）和总生存期分别为1.6个月和6.4个月。 基于疾病亚型的分析显示，伊布替尼在37%（38人中的14人）的ABC型DLBCL患者中产生了完全或部分反应，但在GCB型DLBCL患者中只有5%（20人中的1人）。基于这些结果，研究人员得出结论，对于未来涉及伊布替尼的临床试验，ABC型DLBCL基因特征可用于识别更有可能对该药物产生反应的患者。 DLBCL起源于B细胞，它在身体的免疫反应中起着关键作用。伊布替尼的目标是一种叫做布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）的酶，是B细胞受体信号传导的一个关键组成部分。这项新研究提供了第一个临床证据，证明ABC肿瘤而不是GBC肿瘤可能产生异常的B细胞受体信号，通过激活BTK促进癌细胞的生存，从而说明ABC肿瘤对伊鲁替尼的敏感性。 NCI癌症基因组学中心医学博士Louis Staudt说：”像这样的临床试验对于将基本的分子发现转化为有效的治疗方法至关重要。”研究的共同负责人、NCI癌症研究中心的医学博士Wyndham Wilson补充说：”这是第一个证明精准医疗在淋巴瘤中重要性的临床研究”。 基于这项研究的结果，新泽西州Titusville的杨森制药公司与Wilson和Staudt博士合作，正在对DLBCL患者（不包括GCB亚型）进行标准化疗与否的国际III期试验。(ClinicalTrials.gov NCT01855750)。这是第一次设计一个III期试验，有选择地招募具有特定分子亚型的DLBCL患者。该研究的目标是确定在标准化疗中加入伊布替尼是否能提高ABC型DLBCL患者的治愈率。 伊布替尼已被美国食品和药物管理局批准用于治疗某些其他癌症患者，包括套细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病和Waldenström巨球蛋白血症。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://medicalxpress.com/news/2015-07-precision-medicine-common-lymphoma.html
两种靶向药物的组合–一种已被食品和药物管理局批准，一种正在接受测试–在一项复发或难以治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）或套细胞淋巴瘤（MCL）患者的一期临床试验中显示了安全性和令人鼓舞的有效性迹象。Dana-Farber癌症研究所的研究人员将在美国血液学会（ASH）第58届年会上报告这些发现。 已获批准的药物伊布替尼和新型药物TGR-1202的组合正在病人身上进行测试，以确定这两种药物是否能安全地同时给药，以及与伊布替尼单独使用相比，它们是否能导致CLL和MCL的更持久缓解。虽然针对细胞蛋白BTK的伊布替尼经常减少复发或耐药的CLL或MCL患者的癌症数量，但它很少消除癌症或对MCL或高风险形式的CLL产生持久的效果。通过将它与阻断P13K-delta蛋白的TGR-1202配对，研究人员希望能使癌细胞生长回路的两个关键部分失效。 截至7月下旬，研究人员已经用这种串联疗法治疗了28名患者–17名CLL患者，11名MCL患者。该方案被证明是安全的，其中800毫克剂量的TGR-1202被认为适合进一步研究。 该研究者发起的试验的主要研究者、丹娜法伯的马修-戴维兹医生说：”这种组合的疗效看起来也很好。Davids将于12月5日星期一上午8点在圣地亚哥会议中心的5AB室介绍这些发现。”我们已经在一名CLL患者身上看到了完全反应–没有癌症的证据，其他几名患者正在接近完全反应，”Davids补充说。 Davids说，这种双药组合的另一个潜在好处是，它可以提供更大的治疗灵活性。如果患者因为暂时的并发症而需要停用其中一种药物，可以继续使用另一种药物，并在并发症消退后恢复双药治疗方案。 虽然CLL患者的试验招募工作已经完成，但MCL患者的招募工作仍在进行中，该研究通过血癌研究伙伴关系在全国多个地点开放，血癌研究伙伴关系是由白血病和淋巴瘤协会资助的丹娜法伯领导的血液恶性肿瘤研究联盟。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://medicalxpress.com/news/2016-12-drug-combination-yields-results-patients.html
疾病名称： 恶性淋巴瘤 简介： 恶性淋巴瘤（malignant lymphoma，ML）是发生于淋巴结和（或）结外部位淋巴组织的免疫细胞肿瘤，来源于淋巴细胞或组织细胞的恶变，是一组可以高度治愈的实体肿瘤。 病因： （一）发病原因 业已证明，很多动物如鸡、小鼠、猫和牛的恶性淋巴瘤可由病毒引起。在人类，虽然多年来人们考虑到淋巴瘤的某些临床表现如发热、多汗、白细胞增高等在许多方面很像感染，直到近年才证明部分淋巴瘤确为病毒所引起。 有关淋巴瘤的病因研究大多是从高发区或高发人群开始的。 1.病毒 人类淋巴瘤最早证实的是Burkitt淋巴瘤与EB病毒感染有关。在中非此病主要发生于3～12岁的儿童，与一定气候条件有关，可占当地儿童肿瘤的半数以上，只有5%的患者年龄超过20岁。在世界其他地区虽然也有散发的病人，但均属较罕见的病例。通过细胞生物学技术业已证明在Burkitt淋巴瘤98%的肿瘤中可找到EB病毒的基因组，但在散发的Burkitt淋巴瘤中则只有15%～20%含有EB病毒。流行区病人EB病毒的壳抗原抗体全部阳性，且滴度高。壳抗原阳性的儿童中发生此种肿瘤的风险为对照组的30倍。用EB病毒感染某些猿类，可引起与Burkitt淋巴瘤相似的恶性淋巴组织增生病变。因此，目前认为本病是非洲儿童在婴幼儿期重度和持续EB病毒感染，免疫功能受到抑制，癌基因被激活，导致B淋巴细胞恶性增殖的后果。目前认为由蚊子传染的疟疾仅是一种辅助因素，疟疾感染使淋巴网状系统发生改变，对病毒的触发癌变作用易感。B细胞的感染受T淋巴细胞控制，病毒的核蛋白质（如EBNA-2，EBNA-3）和膜蛋白（如LMP-1）可诱导B细胞增殖。 在HD患者中EB病毒感染也较常见，但二者之间的关系目前尚不清楚。EB病毒感染与鼻咽癌及传染性单核细胞增多症相关。文献中已有很多报道HD可与后者并存或发生于先前患过传染性单核细胞增多症的病人。最近的研究通过PCR技术发现50%的R-S细胞表面有EB病毒的基因组成其壳RNA，在混合细胞型最为多见。因我国淋巴瘤与EB病毒的关系也很受重视。由于我国为EB病毒的高感染区，正常人群中EB病毒的感染率很高。 另一重要发现是成人T细胞淋巴瘤的病毒病因。早在1987年Gallo等从一例蕈样霉菌病肿瘤组织中分离到C型RNA病毒，称之为T细胞白血病淋巴瘤病毒（HTLV-1）。这是一种很特殊的反转录病毒，核心为单股的RNA，外有包膜。病毒有核心蛋白、包膜蛋白及酶蛋白（包括病毒的多聚酶和逆转录酶）3种结构蛋白质。经Gall等证明与以后法国学者Montagnier分离的AIDS病毒近缘（人获得性免疫缺损病毒，HIV）。 至今，已在近10名T细胞淋巴瘤患者的肿瘤标本中分离到这种病毒（HTLV），认为是一种高度特异性的病毒。与此同时，日本学者根据对成人T细胞淋巴瘤的流行病学调查，发现高发于四国南部和九州，发病高峰在夏季，患者多从事农业、渔业与林业，并常有过去营养条件差容易受到热带病感染等因素，考虑很可能与病毒和（或）丝虫病感染有关。他们也独立地分离出RNA病毒，称之为ATLV。经过研究ATLV与HTLV相同，也是成人T细胞淋巴瘤/白血病的致病因素。但通过大量血清学研究，我国的T细胞淋巴瘤与HTLV-1（或ATLV）并无肯定关系。迄今，我国仅有4例与HTLV-1（或ATLV）有关的病例报道。 病毒引起淋巴瘤的详细机制尚不完全清楚。病毒的复制与一种逆活化因子（tax）的产生有关，后者诱导REL基因的表达，使细胞增殖。需要通过另一些因素使细胞恶性转化。在高发区很多人感染了HTLV-1，但只有少数发生T细胞淋巴瘤。因而支持宿主因素包括遗传因素可能具有一定重要地位。 2.免疫抑制 淋巴瘤的发生与免疫抑制密切相关。因器官移植需长期服药抑制免疫机制的病人，淋巴瘤的发生率明显高于一般人群，而且原发于结外的较多，有一组报告可高达69%。此外，中枢神经受侵也远高（28%）于一般淋巴瘤病人（1%）。所用免疫抑制药对淋巴瘤的发生也有影响。在应用环磷酰胺为主的方案中，淋巴瘤占原发癌的26%，且发生的较早。而应用依木兰（硫唑嘌呤）类的则只占11%。应用抗CD3单克隆抗体的病人，淋巴瘤占第2个原发癌的64%。另一个受到广泛注意的事实是，很多原发性免疫缺损及获得性免疫缺损（AIDS）患者也易发生淋巴瘤和其他肿瘤。尤其是同时伴有EB病毒感染的病人，淋巴瘤的发生率更高。 3.细菌感染 近年有报道胃幽门螺杆菌（Hp）不但可导致慢性胃炎、胃癌，也可引起胃淋巴瘤的高发。有的病人经抗生素治疗后淋巴瘤可缩小。美国有些权威组织如NC-CN近年所制定的治疗规范中，已经把抗生素治疗定为黏膜相关淋巴瘤（MALT）的首选方法。这是应用抗生素治疗肿瘤的第1个范例。 4.环境因素 美国早年曾报告中西部农民中由于使用杀虫剂和农药，淋巴瘤发病率高于正常人群数倍；美国海军曾从事油漆轮船及曾接触氟的退伍军人中淋巴瘤发生率也高，但很难说明其机制。比较肯定的是原子弹受害者，曾接受1Gy以上辐射的广岛居民及曾因脊柱炎进行照射治疗的病人，淋巴瘤的发生率均高于正常人群2倍。临床上曾接受放射及化学治疗的HD病人发生第2个原发癌的明显增多，特别是大细胞淋巴瘤，且常侵犯消化道。 5.其他 某些先天性免疫缺陷病，如毛细血管扩张性共济失调、Wiscott-Aldreich综合征、Chediak-Hig综合征等亦常并发恶性淋巴瘤。其他长期应用免疫抑制药治疗的所谓“免疫炎性（immunoinflammatory）”疾病如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、Sj?gren综合征（干燥综合征）、免疫性溶血性贫血等亦可并发恶性淋巴瘤。14号染色体的长臂（q）易位，也与恶性淋巴瘤的发生有关。此外，早为人们所知的长期服用某些药物（如苯妥英钠、去氧麻黄素等）亦可诱发淋巴瘤。对恶性淋巴瘤的病因研究，显示出多种因素与本病的发生有关，而其具体过程和详细机制尚待进一步阐明。 （二）发病机制 1.非霍奇金淋巴瘤的发病机制 由于淋巴细胞的分化阶段不同，因而在受侵的淋巴结或淋巴组织中可出现不同阶段的瘤细胞。在同一病灶中，可有低分化的瘤细胞，也可有分化较为成熟的细胞。随着病变的进展，恶性淋巴瘤的组织学类型可有转变，如结节型可转变为弥漫型。 增生的肿瘤组织可呈单一细胞成分，但由于原始多能干细胞可向不同的方向分化，有时细胞成分可是两种以上或多种多样的。 近年来由于单克隆抗体和免疫组化的广泛应用，已有可能辨别不同分化阶段的T、B淋巴细胞。 发生于包膜下皮质胸腺细胞的肿瘤通常是T细胞急性淋巴细胞白血病和淋巴母细胞淋巴瘤。所有其他T细胞淋巴瘤都是来自比较成熟的T细胞，CD4阳性，其中包括成人T细胞淋巴瘤（ATL）、蕈样霉菌病、Sezary综合征、多数所谓的周围性T细胞淋巴瘤（国际工作分类中的弥漫大细胞、免疫母细胞和混合性淋巴瘤）及半数以上的T细胞慢性淋巴细胞白血病。有一些周围T细胞淋巴瘤、近半数的T细胞慢性淋巴细胞白血病和一些Tγ淋巴增生性疾病，CD8阳性。 B细胞淋巴瘤的特异性抗体较少，但有表面免疫球蛋白表达。最早期的B细胞表面有CD10、CD19的表达，细胞内有终端转移酶并有重键基因的重组。以后细胞表达CD20，细胞浆内产生μ重键，K轻键基因的重组、λ轻键基因的重组及终端转移酶脱失。这些代表发展中的前B细胞阶段。细胞丢失CD10的表达以后即成为不成熟的B细胞，表面有IgM表达。以后细胞表面表达CD21受体（C3d）膜上产生IgD和IgM。所有B细胞的发展阶段都是在抗原刺激下发生的，同时免疫球蛋白基因在接受抗原刺激后被启动而分泌。此后，细胞丢失CD21、CD20和表面免疫球蛋白，获得浆细胞的标记物PC-1和PC-2分泌免疫球蛋白。这是细胞滤泡中心B细胞的发展过程，发生恶性变后即成为淋巴细胞淋巴瘤。 滤泡中心B细胞的成熟和免疫球蛋白基因的启动均受T辅助细胞调控，但也有一些不明的B淋巴细胞。套细胞区的B细胞似乎相对比较少受T细胞的影响，这些细胞CD5阳性，这是一全T细胞标记物，似乎也与免疫球蛋白无关。 多数急性淋巴细胞的白血病来源于前B细胞，Burkitt淋巴瘤及白血病来源于表面IgM阳性的不成熟B细胞，多数滤泡性和弥漫性B细胞淋巴瘤来自成熟的或活化的B细胞。巨球蛋白血症（Waldenstrom综合征）和多发性骨髓瘤则来自分化的终末阶段，慢性淋巴细胞白血病表达CD5，弥漫性中等分化淋巴瘤表达CD5及CD10，可能说明这些是来自套细胞区而不是滤泡中心的B细胞。 有些淋巴瘤的免疫分型及临床表现还很混乱。弥漫大细胞淋巴瘤可能最不均一，可来自B细胞、T细胞及组织细胞。所以，这些病人的预后不完全取决于临床分期。成人T细胞淋巴瘤从免疫表型来说是来自成熟的T细胞，但临床表现很凶险，来自不成熟T细胞的淋巴母细胞淋巴瘤。这些，都有待进一步研究，特别是不同基因在其中的作用。 2.霍奇金淋巴瘤的发病机制 绝大多数经典霍奇金淋巴瘤患者伴有克隆性细胞遗传学异常，这种异常随不同病例而不同，且克隆内异常也为异质性，提示染色体不稳定。许多病例显示14q异常，类似B细胞性淋巴瘤，但很少发生t（14;18）的异常。2个研究组应用荧光原位杂交技术（伴或不伴荧光免疫分型），发现所有霍奇金淋巴瘤病例的RS细胞显示克隆数值异常。早期报道中，约1/3的霍奇金淋巴瘤中发现Bcl-2重排，但其他实验室未检测到Bcl-2重排。而且，在高反应性组织中如反应性扁桃体中也发现Bcl-2重排。与EBV有关的转化蛋白能够上调培养细胞中的Bcl-2，这一证据进一步表明Bcl-2表达与霍奇金淋巴瘤之间的关系。Bcl-2过度表达的免疫组化研究得到的结论并不一致。但是，Bcl-2表达似乎与组织学、EBV（ ）或t（14;18）易位无关，Bcl-2表达的增强可能存在于背景细胞，并且对霍奇金淋巴瘤的发病不起重要作用。但一个研究组应用细胞遗传学分析法，明确证实了肿瘤细胞存在Bcl-2重排，而不发生t（14;18）。 最近，在霍奇金淋巴瘤中发现新的凋亡抑制因子Bcl-X（L），94%的霍奇金淋巴瘤中Bcl-X（L）为阳性，且大多数RS细胞为高强度表达。在非霍奇金淋巴瘤中表达率低（<20%），但网状中心淋巴瘤除外。故推测，Bcl-X（L）在RS中的异常表达对于凋亡的抑制可能是霍奇金淋巴瘤的发病原因。未发现Bcl-X（L）与EBV表达存在相关性。经免疫组化分析，在CD30 的霍奇金和其他淋巴瘤中已检测到P53抑癌基因表达。但是最近的研究发现，在8例霍奇金淋巴瘤中霍奇金和RS细胞都无P53突变。 最近，Humboldt等报道，从HL病人淋巴结活检样本中，IκBα mRNA在HRS细胞中过度表达，并检测到IκBα基因突变，产生C端截断的蛋白质，推测此蛋白质不能抑制NF-κB-DNA结合活性，而防止HRS细胞凋亡，并引发增殖。因此与HL发病有关。 NLPHL的细胞遗传学资料很少，而且细胞遗传学异常的研究结果也不一致。Tilly等报道的大系列HL中，只有1例NLPHL,此例NLPHL具有46XY核型。Hansmann等报道了一例高二倍体NLPHL，6q-， 2l，及几个未明确的标志。研究发现，起源于NLPHL的DEV细胞系列具有下述核型异常：48，XXY，t（3;14）（3;22），t（3;7），del3，-2， 12， mar。分析HL的倍体情况，5例NLPHL中3例为非整倍体，未检测到四倍体，而四倍体常见于经典HL。Bcl-2基因重排只在一小部分病例中检测到，应用免疫组化检测Bcl-2蛋白表达，阳性病例数很少。据此推测，Bcl-2转位可能对NLPHL发病不起重要作用。 肿瘤细胞的起源，长期以来一直认为，HL中不同组织学类型代表同一疾病的形态学变异，其中HRS细胞处于反应性背景中，而每一组织亚型均有特征性细胞组成。在过去20年中，人们逐渐发现上述概念只是部分正确，如结节性淋巴细胞为主型HL与HL的其他类型不同，是不同的生物学疾病。 （1）经典HL中HRS的细胞起源：最早有关HRS表达Ig的免疫组化研究如1974年Garvin等及随后Taylor等，他们的研究证实在HL活检标本中可获得HRS表达IgG的结果，表明HRS起源于产生Ig的B细胞，但是其他免疫组化研究显示HRS起源于非淋巴系细胞。其后直到单克隆抗体技术的应用，发现了CD30分子。证明经典HL的HRS选择性表达CD30，而正常个体只在一些活化的淋巴母细胞中表达。这一资料首次证明HRS为淋巴细胞起源。基因水平研究表明，HRS发生克隆性Ig基因重排，在Rajewsk系列中13例HL中检测到12例，stein也报道25例中检测到24例发生重排，证明95%的HLs为B细胞起源。 序列分析证明，在重排的V区具有高负荷的体细胞突变。由于一些经典HLs的HRS细胞表达一或多个T细胞抗原以及40%的HL中的细胞系列具有T细胞表型和基因型，故推测剩余的5%经典HL起源于转化的T细胞。但由于在HRS细胞中还未检测到重排的TCR基因，这一推测无法证实。最近的研究发现，经典HL起源于生发中心B细胞而不是生发中心后B细胞；B细胞系子代可发生两种独立的转化，一种形成HRS细胞，另一种形成NHL;产生HL的转化完全改变了普通祖细胞的形态学和免疫表型（不表达CD20、CDl0、Bcl-6和IgM并下调突变机制，表达CD30和CD15）而转化为NHL的细胞或多或少保留了B细胞系祖先的特征。 某一特定病例中的HRS细胞群体完全起源于单个转化细胞，并克隆增殖。WHO（2001）分类中认为结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤起自生发中心母细胞分化阶段的B细胞，而经典型霍奇金淋巴瘤98%起自生发中心分化阶段中的成熟B细胞。 （2）NLPH中淋巴细胞和（或）组织细胞（H和L）的细胞起源：淋巴细胞为主型HL，是特征性的肿瘤细胞[淋巴细胞和（或）组织细胞（H和L）]的亚型，与进行性转化的生发中心的巨大结节有关。免疫组化研究表明H和L细胞是B细胞系列。因为它们表达大量B细胞标志包括CD19，CD20，CD22，CD79a和J链，且最近的分子学研究也提示：H和L。细胞是转化的中心母细胞。在主要的克隆群体中，免疫球蛋白重链持续发生体细胞高突变。在发达国家，EBV很少与H和L细胞有关联，可能与本病发病无关。H和L细胞常被CD3 、CD4 阅读更多…
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