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  Venetoclax（VEN）是一种高选择性的BCL-2抑制剂，在急性髓系白血病中单药活性有限，与低甲基化药物（HMA）联合使用显示出令人鼓舞的疗效。尽管如此，患者还是会复发，而且治疗选择有限。   与BCL-2一样，MCL-1在AML细胞和AML干/祖细胞的生存中起着关键作用。MCL-1也是一个已知的对VEN的抗性因素。临床前研究表明，联合抑制BCL-2和MCL-1对耐VEN的AML细胞非常有效。不同的机制导致了对VEN的耐药性，也可能是对目前正在临床开发的针对MCL-1的BH3模拟物的耐药性。在各种耐药机制下，共同靶向BCL-2和MCL-1的有效性还没有被充分探讨。   我们研究了联合抑制BCL-2和MCL-1在AML细胞中通过各种机制对凋亡刺激产生的抗性，并证明用VEN联合抑制BCL-2和用AMG176联合抑制MCL-1，能在体外和体内协同作用于对BH3模拟物表现出内在或获得性抗性的AML细胞。我们通过让细胞暴露在增加的药物剂量下，产生了对VEN（VEN-R）或AMG176（AMG-R）具有获得性抗性的AML细胞，我们还产生了基因上过表达BCL-2、MCL-1或BCL-2A1的细胞。我们发现VEN-R和AMG-R MV4-11细胞表达的MCL-1、BCL-2和BCL-2A1的水平增加，但BAX减少。虽然AMG-R MV4-11细胞中BCL-XL水平下降，但与亲代对照组相比，这些抗性细胞中的BAK、PUMA和BID水平也明显降低。VEN或AMG176作为单一药物，对不仅对VEN，而且对AMG176和遗传上过量表达MCL-1、BCL-2或BCL2-A1的AML细胞的活性减弱。此外，我们发现TP53突变的原发性AML细胞表达的BAX水平较低，获得TP53突变（R248W）的Molm13细胞表达的BAX水平较低，对VEN的耐药性较强，这与临床观察一致，而且它们对AMG176的耐药性也较强。   然而，当VEN和AMG176联合使用时，观察到协同作用（联合指数<1）。我们接下来对AML患者样本进行治疗，发现联合抑制BCL-2和MCL-1在原发性AML细胞和干/祖细胞中具有协同作用，这些细胞来自具有各种细胞遗传学/突变的患者，包括TP53突变，以及对基于VEN或VEN/HMA的疗法耐药/复发的患者，甚至当AML细胞与模仿骨髓微环境的骨髓间质细胞共同培养时也是如此。为了证明潜在的临床意义，我们从一名临床获得的VEN/HMA耐药的AML患者身上开发了一个PDX模型，并用VEN、AMG176和组合治疗PDX小鼠。值得注意的是，VEN和AMG176的组合显示出强大的抗白血病活性，不仅明显减少了AML细胞，而且还减少了AML干/祖细胞，正如CyTOF分析所确定的那样，并明显延长了生存期（中位数336天与对照组126天，P < 0001），而单独的VEN（129天）和甚至AMG176（131天）的疗效甚微。联合治疗组的几只小鼠存活了400多天，可能因年老而死亡，只有极少的白血病残余。   总之，我们证明多种BCL-2家族蛋白的改变促成了BH3拟态抗性，而这种抗性可以通过联合抑制MCL-1和BCL-2来克服。共同靶向BCL-2和MCL-1对AML通过各种机制对BH3模拟药或VEN/HMA的耐药性的显著效果表明这一策略具有广泛的临床应用，并值得进行临床评估。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://ashpublications.org/blood/article/136/Supplement%201/7/470760/Co-Targeting-MCL-1-and-BCL-2-Is-Highly-Synergistic?searchresult=1

  Venetoclax（Ven）是治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）的有效元素，在前期和复发/难治（R/R）环境中观察到高反应率。除了诱导CLL细胞凋亡外，Ven还能诱导正常和恶性骨髓系人群的凋亡（这也是其治疗急性骨髓性白血病的功效）。我们调查了接受长期连续Ven治疗的CLL患者（pts）中Ven在目标肿瘤区外的影响，并提出了在这个严重预处理的患者群体中出现BAX突变的克隆造血的新观察。   我们的机构在临床试验中治疗了92名接受连续非限时Ven的CLL患者。其中41例有足够的（>6 mo）随访（中位数为70；范围为14-95 mo），并有合适的样本可供进一步分析。38/41（93%）患者以前接受过烷化剂和/或氟达拉滨的治疗。为了评估这41例患者中的非CLL部分，我们确定了那些在对Ven的深度反应期间采集的外周血或骨髓抽吸物样本，通过流式细胞术（敏感性10-4）显示出最小（<5%）或没有CLL参与。我们最初进行了基于独特分子指数（UMI）的细胞凋亡途径基因的定向下一代测序，以及60个在淋巴和骨髓恶性肿瘤中反复发生突变的基因小组。从这41个病人中，我们在12个（29%）样本中发现了细胞凋亡效应因子BAX的突变。在这12个病人中观察到20个不同的BAX突变，其变异等位基因频率（VAF）与它们在非CLL区的发生率一致。突变包括框移、无义、典型剪接位点和错义突变，发生在BAX的关键结构元素中，与功能丧失的机制一致。有趣的是，在BAX蛋白的C端观察到丰富的错义和截断突变，这些突变被预测为逃避无义介导的衰变，影响了关键的α9螺旋。该区域的突变先前已在细胞系中被证明会导致BAX在细胞内的异常定位和废除BAX在细胞凋亡中的正常功能。   为了进行比较，对BAX突变的NGS靶向测序是在(i)骨髓性或淋巴性恶性肿瘤(n=80)或(ii)接受BTK抑制剂治疗的R/R CLL(n=15)的队列中的样本进行的，之前的化疗程度相似。在这些患者的任何样本中都没有检测到BAX突变。   为了进一步了解非CLL患者中BAX突变的Ven的纵向取样情况（9例患者，随访21-93个月）。多名患者表现出单个BAX突变的VAF随着时间的推移而逐渐增加，成为非CLL区的克隆优势，观察到的VAF与它们在骨髓区的存在一致。在这些样本中还检测到了与克隆造血和骨髓恶性肿瘤有关的其他基因的突变，包括ASXL1、DNMT3A、TET2、U2AF1和ZRSR2。靶向扩增子单细胞测序（Mission Bio）表明，在同一克隆内，与DNMT3A和ASXL1的突变一样，存在着克隆性进展的BAX突变，而且在这些优势克隆之外，还存在着低VAF的BAX突变，随着时间的推移，这些突变仍然没有进展。此外，注意到骨髓疾病相关突变的存在和VAF随Ven暴露而波动。总的来说，这些数据与这些病人的骨髓腔内存在的选择压力和BAX与其他突变的相互作用相一致，决定了这些克隆在持续的Ven治疗中的生存和富集。   总之，我们观察到在长期接受Ven治疗的CLL患者中特别出现了BAX突变的克隆造血。 这些数据与Ven的多线药理作用相一致，导致在慢性Ven暴露期间，骨髓区中携带BAX突变的克隆有生存优势。最后，我们的数据支持进一步研究BAX突变作为使用Ven治疗骨髓性恶性肿瘤的潜在耐药机制。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://ashpublications.org/blood/article/136/Supplement%201/9/470031/BAX-Mutated-Clonal-Hematopoiesis-in-Patients-on?searchresult=1

  用氟达拉滨、阿糖胞苷、粒细胞集落刺激因子和伊达鲁比星（FLAG-IDA）进行强化治疗，对年轻、身体健康的AML患者很有效，对新发AML的复合完全反应（CRc）率为85%。FLAG-IDA也常用于继发性AML（sAML）或复发/难治性（R/R）AML，其预期CRc率约为63%和21%。在化疗中加入BCL-2抑制剂venetoclax（VEN）可以增加细胞凋亡的诱导，推断与FLAG-IDA联合使用时可能会改善反应。   双重主要目标是评估FLAG-IDA与VEN（FLAG-IDA-VEN）的安全性和耐受性，并确定剂量限制性毒性和最大耐受剂量。次要目标包括评估总反应率（ORR：CR+CRi+CRh+MLFS+PR）、CRc（CR+CRh+CRi）、OS、无事件生存（EFS）、反应持续时间（DOR）以及预测FLAG-IDA-VEN反应或耐药的生物标志物。   年龄大于18岁的初诊/新诊断（ND）或R/R AML患者均符合条件。Ib期（P1b）剂量升级发生在以前描述的R/R AML患者队列中（Abou Dalle ASH 2019）。II期剂量扩展包括两个臂。臂A（P2A）。ND AML，和臂B（P2B）。R/R AML，按照推荐的2期剂量。   62名患者在分析前至少完成了一个周期的治疗。各组群的中位年龄为51岁、44岁和47岁。18%的患者患有SAML或治疗相关的AML。27%、29%和44%的患者的ELN风险为良好、中等和不良风险。R/R患者接受了中位数的2个（P1b；范围1-6）和1个（P2B；范围1-2）先前的诱导治疗线。50%的P1b患者和32%的P2B患者事先接受了异体干细胞移植（HSCT）。   66%（N=41）的患者接受了1-2个周期的治疗；34%（N=21）接受了≥3个周期的治疗。研究中止的最常见原因是向造血干细胞移植过渡（N=31，50%）。发生频率≥10%的3/4级不良事件包括发热性中性粒细胞减少症（37%）、菌血症（29%）、低磷血症（24%）、肺炎（21%）、低钾血症（18%）、皮肤/软组织感染（16%）和ALT升高（11%）。30天和60天的死亡率为0和4.8%。迄今为止，研究中的死亡仅发生在R/R AML患者身上，继发于败血症（N=3）、肺炎（N=1）、肺出血（N=1）和嗜血细胞综合征（N=1）。   ORR为84%，89%（N=24）的ND和66%的R/R（N=23）患者获得CRc。83%的患者（ND：96%；R/R：70%）通过流式细胞仪评估达到了MRD阴性CRc（MRD-）。患有ELN有利、中等和不利风险疾病的ND患者中，100%、85%和89%的患者以及R/R患者中，分别有83%、60%和55%的患者获得了CRc。100%的KMT2A重排患者（N=7）和50%的髓外AML患者（N=4）达到了CRc。在R/R型AML中，肿瘤抑制基因（TS）的突变（TP53、WT1、PHF6）在无反应的患者中更经常被发现（66% vs. 19%，P值：0.014），而NPM1突变的R/R型AML患者100%达到CRc。74%（N=17）的R/R患者在第一次抢救中达到了CRc，其中53%进行了造血干细胞移植。   经过11个月的中位随访，研究队列的中位OS和EFS分别为未达到（NR）和16个月。1年的OS在ND患者中为92%，在抢救的R/R患者中为52%。P1b患者的中位DOR为6个月，P2A和P2B为未达标。获得MRD- CRc的患者的OS增加（OS：MRD- vs. MRD+：NR vs. 13个月，P值：0.038）。52%的患者（N=32）成功地衔接到造血干细胞移植，包括5名接受第二次造血干细胞移植的患者。造血干细胞移植后30天和60天的死亡率均为0，造血干细胞移植后1年的OS在ND中为90%，在R/R AML中为75%。   新生儿ND和sAML的中位OS为NR，R/R AML为11个月。有TS（6个月对14个月，P值：0.01）和活跃信号（RAS、FLT3、PTPN11、KIT）突变的R/R患者的OS较差（6个月对16个月，P值：0.018）。KMT2A重排（N=7）或髓外AML（N=4）患者的中位OS为NR。   在FLAG-IDA中加入VEN后，显示出在各AML亚组中的强大疗效，并具有可接受的安全性，ORR为84%，76%的受试者达到CRc（ND：89%，R/R：66%）。FLAG-IDA-VEN使83%的患者获得了MRD- CRs（ND：96%，R/R：70%），从而获得了深度反应。FLAG-IDA-VEN是一种有效的治疗方案，特别是对不良风险的ND和R/R AML患者，以及作为造血干细胞移植的有效桥梁。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://ashpublications.org/blood/article/136/Supplement%201/18/469978/Interim-Analysis-of-the-Phase-1b-2-Study-of-the?searchresult=1

  尽管在过去的10-15年里，套细胞淋巴瘤（MCL）的治疗有所改善，但这仍然被认为是一个无法治愈的淋巴瘤实体，而且大多数患者最终会复发。伊布替尼是一种治疗R/R MCL的活性药物，但反应持续时间有限。对于对该药难治的患者来说，没有什么治疗选择。其他用于R/R MCL的活性药物是venetoclax，以及来那度胺和利妥昔单抗的组合（R2）。在这项多中心开放标签的Ib-II期试验中，我们评估了这种三联疗法在R/R MCL中的安全性和疗效；以前接触过依鲁替尼和依鲁替尼的患者。该试验的另一个目标是测试在达到分子缓解的患者中停止治疗的可行性。Ib期试验的目的是确定venetoclax和来那度胺的推荐2期剂量（RP2D）。   主要资格标准：MCL患者，对至少一种含利妥昔单抗的化疗方案复发或难治，WHO PS 0-3，以及可测量的疾病。主要终点是6个月的总反应率（ORR）。在随访期间，根据EuroMRD标准，每3个月通过患者特定的RQ-PCR进行一次最小残留疾病（MRD）监测。   治疗计划（周期长28天）。队列A：来那度胺15毫克，每天一次，第1-21天，Venetoclax 400毫克，第1-28天（增加剂量后）。队列B：来那度胺20毫克，每天，第1-21天，Venetoclax 400毫克，第1-28天（上升后）。C组：来那度胺20毫克，每天，第1-21天，Venetoclax 800毫克，第1-28天（提升后）。队列Y：来那度胺15毫克，每天，第1-21天，Venetoclax 600毫克，第1-28天（提升后）。在所有队列中。利妥昔单抗375mg/m2 i v第1周期第1天，然后1400mg s c（或375mg/m2i v）第1周期第8、15和22天，然后第3、5、7、9和11周期第1天。该研究的第一阶段遵循顺序剂量升级，’3+3’设计。MTD被定义为所研究的最高剂量，在治疗的前8周，DLT的发生率低于6名受试者中的2名。对于试验的I期和II期，当血液中的MRD呈阴性时，治疗继续3个月，这时要对血液和骨髓中的MRD进行新的评估。如果确认MRD阴性，则停止治疗，并对患者进行MRD和CT随访。没有分子标志物的病人则用PET-CT随访。   从2018年5月31日起，在瑞典和挪威的5个中心，队列A、B和C各招募了3名患者。A+B队列中没有患者出现任何DLT，但在C队列中，2/3患者出现3-4级感染（DLT）。第四个队列被命名为Y，开始时介于B和C之间，没有DLT，RP2D被确定为Venetoclax 600毫克，和Lenalidomide 15毫克。此后，在2期部分又招募了8名患者（共21名）。年龄中位数为71岁。患者以前接受过2个疗程的中位数（范围：1-7），3人在伊布替尼之后出现进展。血液学毒性是最常见的AE，19/20例患者出现G3-4中性粒细胞减少，需要G-CSF支持，6/20例患者出现G3-4血小板减少。有三例G3-4感染事件被记录下来。单个患者分别报告了G3-4皮疹、肾衰竭、心房扑动或贫血。没有肿瘤溶解综合征事件的报告。中位随访时间为5个月，截至2020年6月30日，有16名患者可进行疗效评估。ORR为56%，5例CR，4例PR。反应持续时间和PFS中位数尚未达到。4名患者（20%）在CR和分子缓解期停止了治疗，6名患者正在接受治疗，2名患者在缓解期接受了异体造血干细胞移植，1名患者因毒性而停止治疗，8名患者出现了进展，其中4名患者死亡。两名可评估的患者中，有一名曾接受过伊布替尼治疗，并取得了PR。在6个月时可评估MRD的6名患者中，6/6名患者在血液中达到分子缓解，5/6名患者在骨髓中达到分子缓解。   在venetoclax的目标剂量为600毫克，来那度胺为15毫克的情况下，这种组合是可以耐受的，并对R/R MCL显示出疗效，尽管与高度中性粒细胞减少有关。有趣的是，通过在分子缓解期停止治疗，适应性治疗策略似乎是可行的，尽管随访时间仍然很短。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://ashpublications.org/blood/article/136/Supplement%201/15/469937/Venetoclax-Lenalidomide-and-Rituximab-for-Patients?searchresult=1

  伊布替尼、obinutuzumab和venetoclax在套细胞淋巴瘤（MCL）的临床前模型中表现出协同作用。OAsIs（NCT02558816）是一项单臂多中心前瞻性1/2期试验，旨在确定venetoclax与固定剂量的依鲁替尼和obinutuzumab联合治疗复发MCL患者的最大耐受剂量。   在venetoclax的最大耐受剂量下，为复发和未治疗的患者开放了扩展队列。安全性和疗效是次要目标。最小残留疾病（MRD）通过等位基因特异性寡核苷酸定量聚合酶链反应评估。   2015年10月14日至2018年5月29日期间，有48名患者入选。没有剂量限制性毒性的报告，选择每天400毫克的venetoclax进行扩展。18名（75%）复发患者和8名（53%）未经治疗的患者出现3/4级不良事件。在第6周期结束时，通过正电子发射断层扫描评估的完全反应率，复发患者为67%，未治疗患者为86.6%。   在3个周期结束时，71.5%的复发患者（10/14名患者）和100%的未治疗的MRD有价值的患者（n = 12）看到了可评估的患者的MRD清除。复发患者的中位随访时间为17个月（范围为10-35个月）。2年无进展生存期（PFS）为69.5%（95%置信区间[CI]，52.9%-91.4%），总生存期为68.6%（95%CI，49.5%-95.1%）。未接受治疗的患者的中位随访时间为14个月（范围5-19），1年PFS为93.3%（95%CI，81.5%-100%）。obinutuzumab、伊布替尼和venetoclax的联合治疗对复发和未经治疗的MCL患者具有良好的耐受性，并提供了高反应率，包括在分子水平。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://ashpublications.org/blood/article/137/7/877/474141/Ibrutinib-obinutuzumab-and-venetoclax-in-relapsed?searchresult=1

  尽管取得了新的治疗进展，急性髓性白血病（AML）的治疗效果仍然很差，尤其是复发或难治性（R/R）疾病和复杂核型（CK）和/或TP53突变的患者。Venetoclax（Ven）是一种口服BCL-2抑制剂，与DNA甲基转移酶抑制剂（DNMTIs）联合使用，已被FDA批准用于治疗不适合强化治疗的新诊断的成人AML，结果令人鼓舞，但发现这种组合对R/R AML患者的效果较差。   已经证明AML细胞对细胞外谷氨酰胺耗竭或操纵细胞内谷氨酰胺代谢是敏感的。天冬酰胺酶将天冬酰胺和谷氨酰胺转化为天冬氨酸和谷氨酸，降低血浆中天冬酰胺和谷氨酰胺的浓度，具有抗白血病活性。我们以前发表过，crisantaspase在患者体内产生完全的血浆谷氨酰胺耗竭，没有剂量限制性毒性，并与R/R AML的抗白血病活性有关。在临床前研究中，我们发现Pegcrisantaspase（PegC），一种长效crisantaspase，不仅具有强大的单药抗AML活性，而且在体外和体内的CK-AML细胞系和原始细胞中与Ven协同作用（Emadi等人，白血病2021）。Ven-PegC针对AML中mTOR-eIF4E驱动的核糖体翻译蛋白合成装置。由于没有标准化的治疗方法，R/R型AML的治疗效果不佳，因此对有效治疗方案的需求还没有得到满足。   我们正在进行一项非随机、开放标签的1期临床试验，评估在R/R AML成人患者中，每天口服Ven与PegC联合静脉注射，每14天为一个治疗周期。该试验包括两个阶段：剂量升级（四个队列）和以最终推荐的2期剂量（RP2Ds）扩大剂量。   经病理确诊为急性髓细胞白血病的成年患者，其疾病已经复发或对至少一种急性髓细胞白血病疗法难治，且有足够的器官功能，以前没有胰腺炎或≥3级血栓出血事件的历史，都有资格参加本试验。所有FLT3、IDH1或IDH2突变的患者必须至少接受过一线可用的FLT3/IDH1/IDH2抑制剂的治疗才有资格参加本试验。该研究将包括CK-AML和TP53突变的AML。   该试验的主要目标是评估Ven-PegC的安全性和耐受性，并估计Ven-PegC在R/R AML患者中的最大耐受剂量（MTD）和/或生物活性剂量（如RP2D）。试验的主要终点是方案限制性毒性（RLTs）和治疗突发不良事件（TEAEs）的发生率。次要终点包括完全缓解（CR）和复合完全缓解（CR+CRh+CRi）率、无事件生存率、总生存率、从依赖输血到独立输血的转化率，以及在使用Ven-PegC治疗的两个周期内达到MRD<0.02%。如果患者在3个周期的治疗中没有达到至少血液学上的改善，患者将被取消研究。有反应的患者可以继续使用指定的剂量，直到病情进展。   该研究采用3+3设计。在剂量升级过程中，将有多达24名受试者入选（如果在四个剂量级别中的每一个级别入选的前三名患者中正好发生一次RLT）。另有10名受试者将在最后的RP2D时加入一个扩展队列，在RP2D时总共有16名患者接受治疗。该研究目前在马里兰大学Greenebaum综合癌症中心开放。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://ashpublications.org/blood/article/138/Supplement%201/4433/482225/Pegcrisantaspase-in-Combination-with-Venetoclax?searchresult=1

  靶向 DNA 甲基转移酶 1 (DNMT1) 的地西他滨 (Dec) 和阿扎胞苷 (Aza) 是被批准与 Venetoclax (Ven) 联合治疗急性髓性白血病 (AML) 的低甲基化药物 (HMA)。该组合还用于治疗高危骨髓增生异常综合征，特别是 TP53 突变（TP53mut）病例，其中仅对 HMA 的反应是短暂的。   然而，在大多数患者 (pts) 中，治疗导致的骨髓抑制导致频繁的 Ven 持续时间和/或剂量减少，和/或周期延迟。在先前的临床试验 中评估的一种减少 HMA 介导的骨髓抑制但维持 S 期依赖性 DNMT1 靶向的方法是给予非细胞毒性剂量/浓度的 Dec( 0.2 mg/kg；~5 mg/m 2) 通过 1X/周的频繁分布的时间表。临床前研究表明，一种减少 Ven 介导的骨髓抑制但保持与 HMA 合作的方法是在 HMA 之前施用单剂量。 Ven可以使线粒体膜去极化；线粒体膜电位对于线粒体酶 DHODH 的功能至关重要，DHODH 产生与细胞中的 HMA 阅读更多…

  多发性骨髓瘤(MM)患者无一例外地因化疗耐药而复发,这突显了对绕过这些耐药机制的新治疗方式的需求。FTY720也被称为芬戈里莫德(fingolimod),是FDA批准的S1P调节剂,用于治疗复发型多发性硬化症。以前我们曾报道，FTY720在体外和体内传播的MM异种移植模型中表现出强大的抗骨髓瘤作用。FTY720的细胞毒性活性与抗凋亡蛋白MCL-1的下调有关，而不影响BCL-2水平。因此可以想象，使用BH3模拟药物venetoclax抑制BCL-2可能会改善对FTY720的反应。   用venetoclax和FTY720组合培养人类MM细胞系（n=8）和原始MM细胞（n=3），可协同增强细胞死亡（CI<0.02），而不考虑MM细胞的t（11；14）状态。venetoclax/FTY720治疗诱导的强大的细胞凋亡伴随着细胞色素C的释放、caspase-3的激活和广泛的DNA损伤，分别表现为TUNEL染色的增加和磷酸化组蛋白H2AX水平的升高。这些影响与BCL-2蛋白的下调、促凋亡Bak蛋白的稳定、线粒体膜电位的丧失、ER应激的诱导和AKT/mTOR信号通路的抑制有关。此外，venetoclax/FTY720组合明显诱导线粒体钙通量和线粒体ROS生成。   与线粒体失稳相对应，venetoclax/FTY720组合促进了细胞凋亡诱导因子（AIF）从线粒体向细胞膜的释放，随后增加了AIF的核定位，表明其在响应双重治疗的凋亡执行阶段的功能作用。AIF是一种线粒体氧化还原酶，有助于细胞死亡程序并参与呼吸链的组装。值得注意的是，FTY720的单药治疗深刻地调高了线粒体AIF水平。鉴于AIF在线粒体生物能量学中的调节作用，我们可以认为在接触FTY720时线粒体AIF水平的增加可能支持适应性反应，并在线粒体压力下促进MM生存。因此，我们研究了venetoclax和FTY720单独或联合对MM细胞代谢活动的可能影响，观察到单一与联合暴露的不同代谢情况。FTY720明显抑制了糖酵解，下调了糖酵解酶HK2、PDK1和LDHA的转录水平。糖酵解的抑制可能会导致线粒体含量的上调，从而维持细胞的生存。相应地，在FTY720处理的MM细胞中检测到线粒体活性的增加，通过MitoSpy Red的高吸收率来检测，MitoSpy Red是一种以膜电位依赖性方式染色线粒体的染料。为了确定线粒体内容的变化是否也改变了线粒体功能，进行了生物能量分析。FTY720处理的MM细胞显示出NDUFB8和UQCRC2（分别为线粒体呼吸复合体I和III的亚单位）的水平增加。此外，FTY720接触后上调了ATP的产生，这表明肿瘤保护性氧化磷酸化（OXPHOS）的增加。一致的是，使用鱼藤酮抑制线粒体电子运输链使MM细胞对FTY720敏感，协同促进细胞死亡。   值得注意的是，与venetoclax共同处理可有效逆转FTY720介导的代谢变化，减少线粒体质量，抑制线粒体活性，并强烈下调与OXPHOS相关的途径。此外，venetoclax/FTY720组合明显降低谷胱甘肽（GSH）水平，因此抑制了细胞的抗氧化反应。   总而言之，我们揭示了venetoclax在MM细胞代谢调节中的作用。Venetoclax逆转了FTY720诱导的代谢重编程，抑制线粒体呼吸，诱导大力线粒体损伤，并与FTY720联合使用时优先针对MM细胞。这些发现可能为新型的组合式抗骨髓瘤疗法提供科学依据。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://ashpublications.org/blood/article/138/Supplement%201/1195/480442/Venetoclax-Reverses-Metabolic-Reprogramming?searchresult=1

  Pevonedistat是NEDD8的第一类抑制剂，NEDD8是催化蛋白质neddylation的限速步骤，是细胞蛋白质降解的关键步骤，发生在蛋白酶体的上游。阿扎胞苷加培南地特的组合在骨髓增生异常综合征（MDS）和急性骨髓性白血病（AML），特别是在继发性AML（s-AML）中都有很高的反应率和持久缓解。临床前研究表明，pevonedistat通过中和Mcl-1与venetoclax协同作用，为阿扎胞苷、venetoclax和pevonedistat的三联疗法提供依据。   在这项I/II期研究中，新诊断为s-AML的成年患者（pts），包括与治疗相关的AML（t-AML）或与MDS相关的AML，不适合强化化疗的患者，都符合条件。患者需要表现状态≤2，总胆红素≤正常上限（ULN），ALT/AST≤2.5×ULN，肌酐清除率≥30 mL/min。在第一周期，患者在第1-7天接受阿扎胞苷75mg/m 2 SC/IV，在第1-28天接受venetoclax，在第1、3和5天接受pevonedistat 20mg/m 2 IV，共28天。在第一阶段的剂量升级中，Venetoclax的剂量从每天200毫克到400毫克不等。在第二周期及以后，venetoclax在第1-21天给药。   在2019年3月至2021年5月期间，28名患者接受了治疗（3名患者每天服用venetoclax 200mg，25名患者每天服用400mg）。基线特征见表1。中位年龄为74岁（范围，61-80），12名患者（43%）年龄≥75岁。研究人群中富含具有低风险特征的患者，包括19名患者（68%）具有不良风险的细胞遗传学，14名（50%）之前有低甲基化（HMA）或因之前的血液学恶性肿瘤接受化疗，8名（29%）具有TP53突变。   总反应率（CR+CRi+MLFS）为71%，CR+CRi率为64%。13名患者（46%）达到最佳反应，5名（18%）达到CRi，2名（7%）达到MLFS。在18名获得CR/CRi的患者中，8名（44%）通过多参数流式细胞术获得了MRD阴性。各个亚组都有反应，包括8/14名患者（57%）以前接触过HMA/化疗，6/8名患者（75%）有TP53突变，12/19名患者（63%）有低风险的细胞遗传学，8/9名患者（89%）没有非低风险的细胞遗传学。   随访时间中位数为13.4个月（范围为0.4至26.3个月以上），中位数总生存期（OS）为8.2个月，中位数无复发生存期为7.5个月。细胞遗传学差的患者和非差的患者的中位OS分别为7.9个月和18.0个月；有和没有接受过HMA/化疗的患者的中位OS分别为6.2个月和8.9个月；有inv(3)AML、TP53突变的AML和非inv(3)/非TP53突变的AML的患者的OS分别为3.8、8.9和18.0个月。4名患者（占整个队列的14%，占应答患者的20%）继续进行造血干细胞移植（HSCT），其中3人仍然活着，1名inv(3)患者在HSCT后复发，死于进展期AML。   该组合总的来说耐受性良好，骨髓抑制与HMA加venetoclax治疗AML的预期一样。接受治疗周期的中位数为2个（范围为1-13个周期）。发生在≥2名患者身上的非血液学≥3级不良事件包括：18名患者（61%）出现感染或中性粒细胞发热，8名患者（29%）出现低磷血症，3名患者（11%）出现高血糖、高胆红素血症和ALT/AST升高，2名患者（7%）出现肺炎、急性肾损伤、低血钾和呕吐。一名患者在治疗的第1周期第1天出现多器官功能衰竭，出现转氨酶升高、高胆红素血症、肾功能衰竭和高铁血症；该患者在坚持治疗和支持性护理后康复。低磷血症以前也有报道，通过口服或静脉补充磷，很容易控制。4周和8周的死亡率分别为7%和14%。   阿扎胞苷、venetoclax和pevonedistat的联合治疗在s-AML患者的极低风险人群中是安全和有效的，其中半数患者之前有HMA或因先前的血液学恶性肿瘤接受化疗。一项评估阿扎胞苷和venetoclax±pevonedistat（NCT04266795）的随机研究正在进行，将有助于澄清pevonedistat在AML一线治疗中的潜在作用。 本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://ashpublications.org/blood/article/138/Supplement%201/2349/478500/Azacitidine-Venetoclax-and-Pevonedistat-As?searchresult=1