Pevonedistat是NEDD8的第一类抑制剂，NEDD8是催化蛋白质neddylation的限速步骤，是细胞蛋白质降解的关键步骤，发生在蛋白酶体的上游。阿扎胞苷加培南地特的组合在骨髓增生异常综合征（MDS）和急性骨髓性白血病（AML），特别是在继发性AML（s-AML）中都有很高的反应率和持久缓解。临床前研究表明，pevonedistat通过中和Mcl-1与venetoclax协同作用，为阿扎胞苷、venetoclax和pevonedistat的三联疗法提供依据。
在这项I/II期研究中，新诊断为s-AML的成年患者（pts），包括与治疗相关的AML（t-AML）或与MDS相关的AML，不适合强化化疗的患者，都符合条件。患者需要表现状态≤2，总胆红素≤正常上限（ULN），ALT/AST≤2.5×ULN，肌酐清除率≥30 mL/min。在第一周期，患者在第1-7天接受阿扎胞苷75mg/m 2 SC/IV，在第1-28天接受venetoclax，在第1、3和5天接受pevonedistat 20mg/m 2 IV，共28天。在第一阶段的剂量升级中，Venetoclax的剂量从每天200毫克到400毫克不等。在第二周期及以后，venetoclax在第1-21天给药。
在2019年3月至2021年5月期间，28名患者接受了治疗（3名患者每天服用venetoclax 200mg，25名患者每天服用400mg）。基线特征见表1。中位年龄为74岁（范围，61-80），12名患者（43%）年龄≥75岁。研究人群中富含具有低风险特征的患者，包括19名患者（68%）具有不良风险的细胞遗传学，14名（50%）之前有低甲基化（HMA）或因之前的血液学恶性肿瘤接受化疗，8名（29%）具有TP53突变。
总反应率（CR+CRi+MLFS）为71%，CR+CRi率为64%。13名患者（46%）达到最佳反应，5名（18%）达到CRi，2名（7%）达到MLFS。在18名获得CR/CRi的患者中，8名（44%）通过多参数流式细胞术获得了MRD阴性。各个亚组都有反应，包括8/14名患者（57%）以前接触过HMA/化疗，6/8名患者（75%）有TP53突变，12/19名患者（63%）有低风险的细胞遗传学，8/9名患者（89%）没有非低风险的细胞遗传学。
随访时间中位数为13.4个月（范围为0.4至26.3个月以上），中位数总生存期（OS）为8.2个月，中位数无复发生存期为7.5个月。细胞遗传学差的患者和非差的患者的中位OS分别为7.9个月和18.0个月；有和没有接受过HMA/化疗的患者的中位OS分别为6.2个月和8.9个月；有inv(3)AML、TP53突变的AML和非inv(3)/非TP53突变的AML的患者的OS分别为3.8、8.9和18.0个月。4名患者（占整个队列的14%，占应答患者的20%）继续进行造血干细胞移植（HSCT），其中3人仍然活着，1名inv(3)患者在HSCT后复发，死于进展期AML。
该组合总的来说耐受性良好，骨髓抑制与HMA加venetoclax治疗AML的预期一样。接受治疗周期的中位数为2个（范围为1-13个周期）。发生在≥2名患者身上的非血液学≥3级不良事件包括：18名患者（61%）出现感染或中性粒细胞发热，8名患者（29%）出现低磷血症，3名患者（11%）出现高血糖、高胆红素血症和ALT/AST升高，2名患者（7%）出现肺炎、急性肾损伤、低血钾和呕吐。一名患者在治疗的第1周期第1天出现多器官功能衰竭，出现转氨酶升高、高胆红素血症、肾功能衰竭和高铁血症；该患者在坚持治疗和支持性护理后康复。低磷血症以前也有报道，通过口服或静脉补充磷，很容易控制。4周和8周的死亡率分别为7%和14%。
阿扎胞苷、venetoclax和pevonedistat的联合治疗在s-AML患者的极低风险人群中是安全和有效的，其中半数患者之前有HMA或因先前的血液学恶性肿瘤接受化疗。一项评估阿扎胞苷和venetoclax±pevonedistat（NCT04266795）的随机研究正在进行，将有助于澄清pevonedistat在AML一线治疗中的潜在作用。
本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://ashpublications.org/blood/article/138/Supplement%201/2349/478500/Azacitidine-Venetoclax-and-Pevonedistat-As?searchresult=1
简体中文