尽管取得了新的治疗进展，急性髓性白血病（AML）的治疗效果仍然很差，尤其是复发或难治性（R/R）疾病和复杂核型（CK）和/或TP53突变的患者。Venetoclax（Ven）是一种口服BCL-2抑制剂，与DNA甲基转移酶抑制剂（DNMTIs）联合使用，已被FDA批准用于治疗不适合强化治疗的新诊断的成人AML，结果令人鼓舞，但发现这种组合对R/R AML患者的效果较差。
已经证明AML细胞对细胞外谷氨酰胺耗竭或操纵细胞内谷氨酰胺代谢是敏感的。天冬酰胺酶将天冬酰胺和谷氨酰胺转化为天冬氨酸和谷氨酸，降低血浆中天冬酰胺和谷氨酰胺的浓度，具有抗白血病活性。我们以前发表过，crisantaspase在患者体内产生完全的血浆谷氨酰胺耗竭，没有剂量限制性毒性，并与R/R AML的抗白血病活性有关。在临床前研究中，我们发现Pegcrisantaspase（PegC），一种长效crisantaspase，不仅具有强大的单药抗AML活性，而且在体外和体内的CK-AML细胞系和原始细胞中与Ven协同作用（Emadi等人，白血病2021）。Ven-PegC针对AML中mTOR-eIF4E驱动的核糖体翻译蛋白合成装置。由于没有标准化的治疗方法，R/R型AML的治疗效果不佳，因此对有效治疗方案的需求还没有得到满足。
我们正在进行一项非随机、开放标签的1期临床试验，评估在R/R AML成人患者中，每天口服Ven与PegC联合静脉注射，每14天为一个治疗周期。该试验包括两个阶段：剂量升级（四个队列）和以最终推荐的2期剂量（RP2Ds）扩大剂量。
经病理确诊为急性髓细胞白血病的成年患者，其疾病已经复发或对至少一种急性髓细胞白血病疗法难治，且有足够的器官功能，以前没有胰腺炎或≥3级血栓出血事件的历史，都有资格参加本试验。所有FLT3、IDH1或IDH2突变的患者必须至少接受过一线可用的FLT3/IDH1/IDH2抑制剂的治疗才有资格参加本试验。该研究将包括CK-AML和TP53突变的AML。
该试验的主要目标是评估Ven-PegC的安全性和耐受性，并估计Ven-PegC在R/R AML患者中的最大耐受剂量（MTD）和/或生物活性剂量（如RP2D）。试验的主要终点是方案限制性毒性（RLTs）和治疗突发不良事件（TEAEs）的发生率。次要终点包括完全缓解（CR）和复合完全缓解（CR+CRh+CRi）率、无事件生存率、总生存率、从依赖输血到独立输血的转化率，以及在使用Ven-PegC治疗的两个周期内达到MRD<0.02%。如果患者在3个周期的治疗中没有达到至少血液学上的改善，患者将被取消研究。有反应的患者可以继续使用指定的剂量，直到病情进展。
该研究采用3+3设计。在剂量升级过程中，将有多达24名受试者入选（如果在四个剂量级别中的每一个级别入选的前三名患者中正好发生一次RLT）。另有10名受试者将在最后的RP2D时加入一个扩展队列，在RP2D时总共有16名患者接受治疗。该研究目前在马里兰大学Greenebaum综合癌症中心开放。
本文来源于互联网，如有侵权请联系删除。来源：https://ashpublications.org/blood/article/138/Supplement%201/4433/482225/Pegcrisantaspase-in-Combination-with-Venetoclax?searchresult=1
简体中文